科学家们发现了将干细胞保持在未分化状态的蛋白质

根据UNC医学院研究人员的一项新研究，在细胞分裂过程中帮助解开DNA的一组特殊蛋白质在保持干细胞未成熟状态方面起着关键作用。

该研究发表在在线杂志eLife上，阐明了干细胞的基本生物学，并提出了一种新的分子控制手段。干细胞具有再生特性，有可能彻底改变医学，但这种潜力还远未实现，因为人们对这些细胞如何发挥作用知之甚少。该研究还指出了更好地了解癌细胞如何在不引发细胞死亡的情况下维持快速细胞分裂。

“像这样的研究有助于解释快速分裂细胞的潜在生物学，并可能为未来疗法的发展提供信息，例如干细胞疗法或癌症治疗，”研究高级作者Jean Cook博士说，他是UNC生物化学和生物物理学教授，成员UNC Lineberger综合癌症中心。

该研究的重点是一组称为微染色体维持(MCM)复合物的蛋白质，已知它是细胞分裂的关键因素。细胞通过将MCM复合物加载到其染色体上来部分地准备分裂过程。这些复合物是在细胞分裂期间正确解开染色体DNA所需的，因此可以从原始组中形成两组新的染色体 - 每个子细胞一组。

“如果在细胞分裂之前没有成功完成MCM加载，那么就会存在导致子细胞发生主要DNA突变和死亡的风险，”研究第一作者Jacob Matson说，他是库克实验室的博士候选人，表现最多在三年的实验中。

尽管MCM加载的重要性，细胞类型在它们准备细胞分裂的时间内变化很大。例如，干细胞经历这个准备阶段 - 被称为细胞周期的G1阶段 - 在更成熟的“分化”细胞(例如皮肤细胞或心肌细胞)所花费的时间的一小部分中。。干细胞如何能够快速过渡到G1期，而不会有不完整的MCM负荷和DNA损伤的风险，这一直是个谜。

一种可能性是干细胞以某种方式保持较高的MCM加载速率，因此它们可以在较短的G1窗口内完成必要的加载。为了研究，研究人员使用他们开发的敏感测定来测量MCM加载的速度。他们发现干细胞确实比成熟的分化细胞更快地加载MCM复合物。事实上，化学强迫这些干细胞分化成更成熟的细胞显着减缓了成熟细胞的MCM加载速率。

MCM负载和细胞分化的耦合也在另一个方向上起作用。

“在干细胞中诱导较慢的MCM负荷导致它们更快地分化，”Matson说。

结果表明，MCM加载速率是细胞发育的重要因素，特别是快速MCM加载是干细胞在不成熟的干细胞状态下维持自身的作用。

该研究结果还暗示，在更成熟的细胞中诱导快速MCM负荷可能有助于将它们转变为干细胞。将普通细胞“重编程”为干细胞 - 称为诱导多能干细胞- 现在在世界各地的实验室中常规进行，并被视为治疗干细胞的潜在未来来源。但是用于这种重新编程的标准方法并不像研究人员所希望的那样有效。

“可以想象，人工加速MCM加载会使这种重编程过程更加高效，”库克说。

她和她的同事现在正试图更好地理解细胞向上或向下移动MCM加载速率的生物学机制。

UNC的研究人员现在也正在研究MCM加载率在癌症中的作用。例如，一些癌细胞在分裂时极易发生DNA错误。库克及其同事怀疑，在某些情况下，这种“基因组不稳定性”是由于细胞分裂加速时细胞未能提高其MCM加载速率。

其他癌细胞，特别是那些具有干细胞特性的癌细胞，可能成功地提高其MCM加载速率以保持其自身活力。如果是这样的话，那些降低MCM加载速率的药物可以迫使这些癌症进入生长缓慢，恶性程度较低的状态，甚至可以通过使它们在细胞分裂过程中容易受到过量DNA损伤而杀死它们。

库克补充说：“我们怀疑MCM的快速加载是癌细胞如何快速生长而不会过度损害DNA的一个重要方面。这是一个值得追求的目标。”

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