这不是15岁的Connor McMahon第一次住院。但他经历了三天的107°发烧使他的父亲受到了惊吓。这个青少年产生了幻觉，说着乱语和咒骂。

“我以为他会死的，”Connor的父亲Don McMahon说道，他的儿子接受并接受了白血病的实验性治疗。“这真的很难看。”但是发烧终于爆发了，康纳回到了家。仅仅一个月之后，在2016年11月，他没有癌症，并且在他的冰球鞋和垫子上恢复了冰。

那一集是Connor第三次急性淋巴细胞白血病。实验性治疗是该男孩的最后希望，该男孩在3岁时首次被诊断出来。他一生中共接受了六年的化疗。当癌症在2016年出现时，医生们表示预后不佳。

那时，“这是关于生活质量，而不是数量，”麦克马洪说。但当他和他的妻子米歇尔得知实验性治疗，称为CAR-T细胞疗法时，家人认为现在还没有时间放弃。

麦克马洪参加了在杜克大学儿童医院进行CAR-T细胞治疗的临床试验，该家庭位于亚特兰大家中5小时。几天后，医生从Connor的血液中提取了称为T细胞的免疫细胞，然后将它们送到新泽西州的一个实验室。在那里，细胞经过基因改造以靶向并杀死通过Connor血液流动的癌细胞。

一个月后，医生将这些经过修饰的T细胞注射到青少年体内，并在那里成倍增加。在接下来的几个星期里，这个5分钟的T细胞输注使Connor的身体瘫痪，但也将血液中的癌细胞水平降至零。

由于Connor's等故事，CAR-T细胞疗法吸引了癌症研究人员和患者。美国食品和药物管理局于2017年底批准了两个版本。在临床试验中，Connor采取的治疗方法称为Kymriah，在68名儿童和年轻人中的52名中消除了所有急性淋巴细胞白血病的迹象。其中，75%的人在六个月后仍然没有癌症。在一项针对101名服用Yescarta的患者的研究中，对于患有某些类型淋巴瘤的成人进行了CAR-T治疗，51%的患者在治疗后没有显示出癌症的迹象。(5月，美国食品和药物管理局还批准Kymriah用于某些淋巴瘤患者。)这些结果特别令人兴奋，因为这些试验中的患者正在处理癌症复发或至少经历过其他两种不起作用的治疗。

但这些新疗法可能带来可怕的副作用。接受CAR-T细胞治疗的大多数患者的反应与Connor一样，具有不同程度的严重程度。那些装备用于攻击癌症的相同T细胞可以通过激发一股叫做细胞因子的蛋白质进入血液，引发炎症，从而使免疫系统进入超速状态。正如所谓的细胞因子释放综合症可引起高烧，使患者的心脏失控并使血压直线下降。细胞因子也可以攻击大脑，导致癫痫发作。

在Kymriah的一项大型多医院研究中，68名患者中有54名患有某种形式的细胞因子释放综合征。32名患者的症状严重到需要重症监护住院治疗。神经问题也是一种风险。2016年，在总部位于西雅图的Juno Therapeutics公司进行的CAR-T细胞临床试验中，有5名患者死于致命的脑肿胀。该公司停止了试验，死亡事件加剧了对治疗安全性的质疑。

这些副作用是一个原因，这两种疗法只批准了一个窄幅震荡的患者：患有一些非常选择多种血癌的 - 某些类型的白血病和淋巴瘤的 - 只有那些癌细胞尚未回应常规治疗。CAR-T疗法仅在选定的癌症治疗中心提供，训练有素的团队遵循严格的安全协议来控制副作用。例如，Yescarta在美国50多家医院就诊。

然而，许多肿瘤学家确信，有一天CAR-T细胞可以用于更广泛的患者群体和更广泛的癌症。研究人员正在设计新的治疗形式，改变患者T细胞的设计方式，使治疗风险降低。科学家正在安装安全开关，可以根据命令关闭CAR-T细胞并设计仅在某些条件下激活的T细胞。其他人正在添加一些功能，帮助T细胞更具体地靶向癌细胞，但忽略健康细胞，或减少T细胞增强药物的附带损害。同时，医生正在学习如何更好地管理患者的副作用。

“我认为这是一个令人难以置信的激动人心的时刻，”西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的医生和CAR-T细胞研究员David Maloney说。CAR-T细胞技术正在迅速改进，“我们的工作就是安全地做到这一点并使其更加有效。”

建立一个更好的T细胞

一些免疫系统细胞将癌细胞识别为异常并杀死它们，但有时这还不够。数十年来，研究人员一直试图利用免疫系统更有效地对抗癌症。医生使用疫苗或给予患者实验室制造的免疫系统蛋白质版本，以提高患者的免疫反应。

“免疫疗法可以追溯到很久以前，但成功的免疫疗法刚刚起步，”杜克大学的儿科肿瘤学家保罗·马丁说，他用CAR-T细胞治疗康纳。他说，CAR-T疗法是一种新的，更有希望的抗癌免疫治疗浪潮的一部分。

CAR-T细胞疗法的基础是在20世纪90年代的研究实验室中开发出来的，并且在21世纪初，第一批CAR-T细胞在小鼠中抵抗了癌症。但随着去年FDA批准两种CAR-T细胞疗法，兴趣爆发(SN：12/23/17，第29页)。截至6月14日，政府的临床研究登记处ClinicalTrials.gov包括272项CAR-T细胞疗法的主动研究，主要在美国，中国和欧洲。世界各地的研究实验室正在设计和修补数百种变体。

CAR-T细胞疗法通过利用细胞的自然通讯系统起作用。每个细胞的表面都镶嵌着蛋白质，这些蛋白质在一种分子信号量的细胞之间传递信息。工程化的T细胞在其表面上具有嵌合抗原受体(CAR) - 一种合成蛋白质，其具有激光聚焦了解某些癌细胞表面上出现的特定蛋白质。迄今为止开发的大多数CAR-T细胞的目标是在B细胞表面发现一种名为CD19的分子，B细胞是另一种免疫细胞，当它不受控制地繁殖时会导致某些血癌。

到目前为止，CAR-T细胞疗法仅被批准用于从B细胞开始的某些白血病和淋巴瘤。马丁说，这些癌症是最容易开发这种治疗方法的。“这是一个悬而未决的果实。”血癌比实体肿瘤更容易根除，实体肿瘤中埋藏着难以触及的细胞，并开​​发出防御癌症治疗的堡垒。针对实体瘤的少数CAR-T疗法正在早期患者研究中。

击中靶心

目前，CAR-T细胞的目标并不完美 - 它们经常会击中健康的B细胞，这些细胞也会显示T细胞所针对的蛋白质，通过患者的免疫系统发出涟漪效应。加州大学旧金山分校的免疫学家Kole Roybal表示，对于CAR-T疗法而言，除了最后的治疗之外，科学家们需要对现有细胞进行更好的控制。

Roybal正在开发一种系统来控制体内工程T细胞被激活的时间和地点。它增加了打开T细胞的额外步骤，就像驾驶员必须经过的Breathalyzer测试才能启动汽车。

该系统依赖于synNotch受体 - 一种科学家除了CAR外还可以添加到T细胞表面的第二种合成蛋白质。就像CAR一样，synNotch受体识别癌细胞表面的特定蛋白质，然后锁定。

但尚未在患者中进行过测试的synNotch不会触发T细胞杀死癌细胞。相反，当synNotch看到癌细胞时，它指示T细胞使CAR出现在细胞表面。这样，唯一具有杀伤潜力的T细胞是存在癌细胞的细胞，Roybal说。他的团队于2016年2月在Cell报道了使用synNotch受体开发CAR-T细胞。在人类细胞和小鼠的测试中，具有synNotch受体的T细胞比没有synNotch受体的CAR-T细胞更有选择性地靶向癌细胞。

其他科学家正在研究一个不同的问题：如何在他们完成工作后关闭CAR-T细胞。这一点很重要，因为Connor和像他一样的患者将会有少量的CAR-T细胞在他们的血液中停留一生。这些细胞会杀死健康的B细胞，削弱身体对抗普通疾病的能力。他的父亲说，为了抵消这种影响，康纳需要每年多次输注一种叫做免疫球蛋白的蛋白质。

因此，科学家正在建造几种带有“关闭”开关的CAR-T细胞。当细胞遇到通常在体内不存在的特定合成小分子或蛋白质时，细胞被设计成自毁。当需要关闭T细胞时，患者可以将小分子作为药物。药物诱导的关闭开关可用于在治疗完成后将CAR-T细胞冲洗出患者的系统，或者如果患者开始出现危险的副作用则禁用T细胞。

其中一些开关已经在患者身上进行测试。由总部位于休斯顿的Bellicum Pharmaceuticals设计的一个开关响应药物rimiducid。Bellicum发言人Brad Miles说，使用这种开关的CAR-T细胞疗法正在儿童中进行早期测试。

其他更复杂的版本也在实验室中开发。例如，位于纽约和巴黎的制药公司Cellectis正在测试一体化安全CAR; 自毁开关是CAR本身的一部分，而不是电池上的单独装置。Cellectis研究员Julien Valton表示，将两者结合起来是一项更艰巨的工程挑战，而不是增加一个单独的安全开关。Valton说，在一体化原型的实验室测试中，如果它们在培养皿中，则关闭细胞大约需要10分钟，但是在小鼠血液中循环的细胞大约需要4天。

更安全的细胞因子

可能存在更有针对性的方式来放大患者体内工程化T细胞的功效。

例如，细胞因子白细胞介素-2是免疫系统的主要驱动因子。通常，IL-2以少量存在，并且可以增加身体T细胞群的大小。

理论上，给患有CAR-T细胞治疗的患者提供IL-2可能是一种使修饰的T细胞对癌症产生更强反应的方法。但它也使常规的，非工程化的T细胞繁殖。这是有风险的：T细胞的流入很快会使免疫系统进入超驱动状态，使人们病得很重。“这在纸面上听起来不错，但在实践中，并不是这些分子的进化，”在斯坦福大学修改IL-2的Jonathan Sockolosky说。此后，他转到了南旧金山的Denali Therapeutics的其他项目。

通过调整IL-2与免疫系统相互作用的方式，Sockolosky和他的团队找到了一种方法，使CAR-T治疗更具针对性，他们在3月份的“ 科学”杂志上报告说。通过化学修饰，IL-2仅与旨在对抗癌症而不是身体其他T细胞的经修饰的T细胞进行通信并促进其产生。在小鼠试验中，增强CAR-T细胞活性的IL-2几乎不与身体正常的T细胞结合。

通用的CAR-T细胞

然而，让CAR-T细胞变得更好不仅仅是让它们更具体。今天的CAR-T细胞疗法的一个很大的局限性是它们必须针对每个患者进行个性化，这使得它们的生产时间和成本都很高。目前，一剂Kymriah，通常都是患者需要，花费475,000美元。

一些科学家正在研究一种通用的CAR-T细胞疗法 - 一种不依赖于为每位患者烹饪小批量个性化T细胞的疗法。医院可以携带一批CAR-T疗法，就像藏匿抗生素或止痛药一样。远离定制治疗可以使较小的癌症中心更容易提供治疗，增加患者的接触。它还可以缩短患者的等待时间，因为细胞不需要运送到实验室进行修改和复制。

Cellectis首席执行官兼联合创始人AndréChoulika表示，从制药公司的角度来看，开发单一的统一产品而不是推销一种程序是有利的，这实际上与其他可用的CAR-T细胞疗法相同。

Choulika说，这种通用方法与今天的CAR-T细胞疗法非常相似。但它会使用来自健康供体的T细胞而不是癌症患者。因此，实验室可以从相同的起始细胞中制备许多剂量的工程化T细胞。将编辑细胞以去除通常帮助T细胞将外来细胞与身体自身细胞区分开的遗传指令。这是一个重要的步骤，因为通常患者的免疫系统不会接受来自其他人免疫系统的T细胞输注。

通用CAR-T细胞已经在人们身上进行测试，但道路并不顺利：2017年，Cellectis被迫在患者死于严重细胞因子释放综合症后暂时停止其产品之一的临床试验。此后，试验开始时使用较低剂量的CAR-T细胞，并对谁可以参与进行更严格的限制。Choulika估计，在该公司的任何通用CAR-T治疗方法通过临床试验过程之前，将需要三到四年的时间。

与此同时，波士顿大学的生物医学工程师Wilson Wong试图在一个简化的系统中解决CAR-T疗法所带来的挑战的大杂烩 - 就像瑞士军刀CAR-T细胞一样，他说。他的设计将CAR分成多个部分，迫使T细胞识别癌细胞表面的两种不同蛋白质以杀死它。这有助于减少脱靶效应。

该系统可以随时适应。目前，Wong说，CAR-T细胞被设计成在外面具有特定的蛋白质 - 一种识别癌细胞表面上某种匹配蛋白质的蛋白质。但并非所有类型的癌细胞都含有仅对癌症有特异性的蛋白质，而在健康细胞中也没有。有时癌细胞会发生突变并改变它们在表面上显示的蛋白质，从而使癌症从CAR-T细胞中隐藏起来。

在Wong的系统中，癌细胞感应蛋白不是直接构建在CAR-T细胞中。相反，它们附着在一种能够粘附在T细胞上的药物上。当药物注入患者的血液中时，它会向下追踪并附着在CAR-T细胞上，然后才能使这些工程细胞具有捕杀和杀死癌细胞的能力。

Wong说，这为系统增加了很大的灵活性，因为如果癌症发生变异，医生可以很容易地将药物转换给患者，显示出新的蛋白质，并且治疗停止了。“那么你可以很快地改变，而不必重新设计T细胞。”这可能是让CAR-T细胞在其他类型的癌症中发挥作用的一种方法。Wong及其同事在5月31日的细胞中描述了他们的方法，他们正在努力将这个想法授权给一家制药公司进行临床试验。

CAR-T细胞期货

现在说Connor治愈癌症还为时尚早。但他已经超过18个月无癌症 - 这一结果在2016年，他和他的家人无法想象。他只是染了头发金发。3月，他的曲棍球队在新泽西州韦恩的美国曲棍球青年国民队的分区中获得第二名

Don McMahon明白为什么，现在，CAR-T细胞疗法如此有限。但他也对家人的运气感到惊讶：Connor有正确的癌症接受治疗，他符合严格的标准参加临床试验。其他患者可能不那么幸运。“这似乎是随意的，”他说，同时承认这些限制是有充分理由的。他希望，随着研究的进展，CAR-T细胞疗法可以帮助更多患者。

随着CAR-T疗法的改善，它可能会像McMahon所希望的那样做。“我们仍然需要化疗，放射和手术，”Connor的肿瘤学家马丁说，“但现在我们将有一个全新的 - 免疫疗法。”