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构建第一个设计师酵母染色体打开了重新设计细胞的大门

2018-12-20 10:12:39 • 来源：

多年来，揭开遗传过程复杂基础的神秘面纱一直是生物学家的“看，不接触”的努力。遗传物质和细胞内指导这些过程的复杂机制是微妙和复杂的。事实证明，篡改这些元素很困难，既可以改变和跟踪细胞，也可以将细胞传递给细胞。

构建第一个设计师酵母染色体打开了重新设计细胞的大门

在本月的三月基因组进展中，我们了解到科学家们如何敢于重新设计一种酵母 - 酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) -自古以来就一直有助于酿酒，烘焙和酿造。研究人员选择重新设计一些酿酒酵母基因组，酵母的完整遗传物质。在使用计算机模拟对一段酵母基因组上的基因进行切割和改组之后，他们创建了一个可以根据命令重新排列的更光滑序列的蓝图。科学家们根据模拟参考序列的图谱将许多核苷酸(DNA的基本构建模块)拼接在一起。最终结果是一种名为synIII的合成染色体，当插入宿主酵母细胞时其功能正常。

科学家已经构建了合成细菌和病毒基因组，但从未成功地从更复杂的细胞如酵母中创建染色体。与科学家称为原核生物的更简单的细菌不同，真核细胞的基因组更大，更复杂; 他们的DNA被紧紧地扭曲成多个称为染色体的小包装。另一方面，细菌通常只含有一个紧密的DNA环，由于其结构更简单，体积更小，因此通常更容易使用和复制。

synIII染色体是复杂细胞中第一个完全由人造设计的染色体。这标志着本研究背后的国际团队的一个重要里程碑，他将使用这些方法构建一个完整的合成真核基因组，Sc2.0(www.syntheticyeast.org)，从头开始创建一个完整的人工酵母基因组，植入宿主细胞。

酿酒酵母被研究人员用作模型生物，寻求关于更复杂细胞中基因之间相互作用的答案。的酿酒酵母基因组包括约6000个基因，其中产生具有相似功能的更复杂的细胞，包括那些在多细胞生物体像人类的蛋白质。酿酒酵母

中的6,000个基因中约有5,000个已经发现基因组是“非必需的” - 也就是说，酵母即使在这些基因发生突变以便无功能时也能存活(研究人员通过观察基因在单独关闭时的表达来确定)。尽管大多数酵母的基因都是非必需的，但它们可能具有选择性的优势，使它们能够持久存在。在将synIII染色体整合在一起时，研究人员试图在确定多种基因相互作用后，确定哪些个体非必需基因可以安全删除。

Jef D. Boeke博士和他在巴尔的摩约翰霍普金斯大学(JHU)的团队使用计算机重新排列和删除了没有编码蛋白质的额外DNA片段。他们画了一幅粗略的草图，说明在改变原生染色体的长度后，他们想要的合成染色体可能会是什么样子，导致基因在用一种叫做雌二醇的激素治疗时“争抢”。这使得该团队能够控制酿酒酵母基因组的进化和大小减少。

以模拟的synIII模型为参考，参加JHU“Build-A-Genome”课程的本科学生使用DNA'构建块'拼凑更大的DNA串(称为'minichunks')。其他人工DNA序列用于追踪非必需基因，因为它们被添加到合成染色体中。在将11个新基因插入宿主酵母细胞后，较小的流线型synIII序列就是剩余的。

尽管预测的序列与所得的synIII之间存在一些细微的差异，但植入人工染色体的酵母菌落生长迅速，并且与未修饰的酿酒酵母菌落一样具有遗传稳定性。它们基本上没有区别。

虽然这项研究的一个主要目标是创建一个可能被删除的基因目录，同时仍然允许酵母在特定条件下存活，但研究团队在争夺个别非必需基因时面临挑战。该团队需要进行一些修改以获得对重排的更大控制，但基因组生物学家现在可以设计和构建人造真核染色体这一事实是设计师基因组科学中的重要一步。

Boeke博士和他的团队已经证明了在不影响其生存和繁殖能力的情况下彻底改造酵母基因组的可行性。当他们继续合成剩下的15个酵母染色体时，我们将看到未来我们如何在更复杂的生物体中重新设计基因组。除了这项技术在工业中的明确应用 - 酿酒酵母可用于生产生物燃料 - 有一天我们可能设计和植入合成的人类染色体作为基因疗法，或者甚至可能取代完整的基因组来修复引起疾病的突变。

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