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阿尔茨海默病将这些片段与综合基因组学结合起来

2018-12-21 10:11:29 • 来源：

阿尔茨海默病 - 一种导致进行性痴呆，定向障碍和行为改变的神经系统疾病 - 今年将影响超过500万美国人。虽然5%的阿尔茨海默病患者由于几种罕见的，遗传的单基因突变中的任何一种而在30-65岁之间发展，但是大多数受影响的个体在年龄之后发展为非家族性的形式。 65，称为晚发性阿尔茨海默病(LOAD)。

阿尔茨海默病将这些片段与综合基因组学结合起来

与早发型相比，LOAD的根本原因要复杂得多; 它被认为是由几种遗传和非遗传风险因素的综合作用引起的。遗传风险因素是指人类常见的遗传变异或等位基因，它们会增加一个人在不直接引起疾病的情况下发病的机会。虽然每个风险因素都不足以自行引发疾病，但多种风险因素可以将其适度的个体效应结合起来发展负荷。

尽管年龄的增长是LOAD的最强已知风险因素，但最有影响的遗传因子是基因载脂蛋白E(APOE)的三种常见等位基因之一，称为APOE4。继承APOE4的人来自一个父母的等位基因的LOAD风险增加了三倍，而从父母双方继承APOE4的人发展LOAD的可能性是其十倍。尽管存在这种强烈的关联，但目前还不清楚APOE4是如何导致这种疾病的。7月的Genome Advance of the Month描述了一项研究，发表于2013年8月1日的Nature杂志，该研究结合了几种基因组方法，以确定将常见遗传变异APOE4与LOAD发展联系起来的重要调控过程。

来自哥伦比亚大学的研究团队开始调查，使用公开数据，其中包含来自大脑皮质的尸检大脑的特定区域的基因表达测量值，该区域负责控制智力功能(学习，记忆等)。患阿尔茨海默病。基因表达测量提供了每个基因序列被复制或“转录”到大脑皮层内的信使RNA(包含制备蛋白质的说明的代码)的次数的记录，允许研究人员查看是否存在APOE4导致脑细胞表达某些基因的更高或更低水平。

为此，他们比较了基因组中所有基因的表达水平，这些基因已被转录为APOE4阴性，健康个体的大脑皮质中的信使RNA(转录组)与APOE4阴性LOAD患者和APOE4阳性的基因，健康的人。该比较允许该团队独立地检查LOAD疾病和APOE4等位基因对基因表达的影响。有趣的是，健康APOE4携带者中发现的许多基因表达变化与LOAD患者中观察到的基因表达变化相匹配。这表明携带APOE4的个体等位基因在其大脑中具有一组特定的基因表达变化，其促进LOAD(APOE4 / LOAD表达谱)，从而增加其发展该疾病的风险。

为了确定可能负责启动这种转录组范围内基因表达变化的关键调控基因，研究人员进行了第二次分析，重点关注基因对的共表达或同时表达的变化。共表达变化的一个例子是基因A和基因B的表达在APOE4阴性组织中通常是高的，但是APOE4阳性组织显示基因A的低表达和基因B的高表达。如果基因A与几个其他基因的共表达也发生改变，这表明基因A是重要的调节基因。

使用这种方法，研究人员试图确定哪些基因与APOE4 / LOAD表达谱中的基因组共表达最多。排名最高的两个候选基因是RNF219，它与认知能力的变化和SV2A有关，这是一个很好描述的脑细胞蛋白质运输调节器。在人类细胞中进行的几个后续实验证实，这两个基因在含有APOE4的脑细胞中淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的加工和转运中也起着关键的调节作用。这是非常相关的，因为APP的一小部分被切断以产生称为淀粉状蛋白β的较小蛋白质片段，已知其在阿尔茨海默病患者的脑细胞以及APOE4携带者中累积并形成团块。总之，这些鉴定的调控基因将共同的遗传风险因子APOE4与LOAD中发现的引起疾病的大脑变化联系起来。

尽管研究人员在这个难题中仍然遗漏了一些内容，但这里介绍的工作对提高LOAD风险的遗传机制有了深刻的理解。该研究不仅确定APOE4等位基因通过一组特定的基因表达变化增加个体的LOAD风险，而且还确定了两个在调节APOE4依赖性淀粉样蛋白β产生中起重要作用的基因。总体而言，这些令人印象深刻的结果为未来的阿尔茨海默氏症研究奠定了重要的基石，并展示了综合基因组学方法的力量，当它应用于研究复杂的多因素疾病如LOAD时。

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