虽然看到红色的溪流而不是稻草色的尿液而感到震惊，但 Dunham Aurelius没有意识到他需要去看医生。他是20岁出头的耐力跑运动员和铁人三项运动员，他消除了身体上的不适，并推断他可能在周日的长跑中过于努力。出血持续时，Aurelius与泌尿科和生殖器官疾病专家泌尿科医生预约。医生诊断出了一块肾结石，这是奥雷利乌斯在20多岁和30多岁时忍受的第一次。他成为泌尿科医生以及内分泌学家和肾病学家的常见病患者，他们分别专注于内分泌腺和肾脏疾病。

Aurelius的肾脏形成的石头大小和频率令医生感到惊讶。他已经超过15块石头; 他肾脏中的一个磷酸钙质量测量为3厘米。他的医生在他的血液中检测到高维生素D水平，但他们不确定其意义或为何他开发了这些结石。

奥列里乌斯并不是唯一一个在他的医疗奥德赛中。美国国立卫生研究院(NIH)稀有疾病研究办公室是国家推进转化科学中心的一部分，估计约有6%的寻求帮助的患者患有未确诊的疾病。超过五年后，大约15%的患者仍未确诊患有某种疾病。

Aurelius在没有医疗干预的情况下驱逐了许多肾结石。有一次，他带了一袋石头给他的泌尿科医生，他称赞他是肾结石世界的终极斗士。然而，有些宝石需要疼痛且有时是危险的手术。这个问题恶化到Aurelius每年进行多次手术。在他第一块石头差不多20年后，他开始急切地想要在38岁时做出诊断。

2008年，新墨西哥大学健康科学中心的Aurelius内分泌学家了解了一项新的NIH计划 -未确诊疾病计划(UDP)。尽管医生尽最大努力做出诊断，UDP正在招募病情不明原因的病人。如果NIH的多学科医生团队能够跟进，那么新计划将接受转诊。在Aurelius的案例中，线索是他的高维生素D水平。

2009年，他成为了37 日进行为期一周的访问，NIH临床中心中的75例在UDP的第一年评估。通过随后几个月进行的基因组分析，NIH医生最终发现，Aurelius DNA中的突变导致CYP24A1酶的功能丧失，导致维生素D水平升高。在妻子的帮助下，奥雷利乌斯改变了饮食习惯，使他的病情有了很大的改善。

“我开始寻找含有低钠或无钠维生素D的食物，然后敲打木材，这就完全不同了。” 奥里利乌斯刚刚达到了两年无石头的标志。“这是我没有结石的最长的运行时间，”他说。“我认为这是饮食和NIH。我很高兴。”

UDP使用最先进的DNA测序技术

在Aurelius的团队中，William“Bill”Gahl，医学博士，博士，NHGRI临床主任和UDP的创始主任。尽管凭借飙升的资历和众多的专业奖项，和蔼可亲的Gahl博士亲自与UDP患者联系，同时解决他们困难的生物问题。他阅读了波浪上到达他桌面的医疗记录，并带领专业诊所和遗传学实验室的学员到UDP课程中学习个人。Gahl博士的工作人员从患者的血液中提取DNA，并通过最先进的DNA测序技术，尝试检测导致其罕见病症的遗传变异。

“我们预计可能会诊断出我们实际入院的患者中有10%或15%，而且我们已大致达到这一目标，”加尔博士说。“在某种程度上，简单地做出诊断对患者有帮助。他们的生活中的一些确定性，某些期望以及与诊断相关的一些预后令人感到安慰。”

在该计划的前五年中进行的大约100次诊断中，UDP临床医生报告了世界上最稀有的一些病症。这些病例包括世界上仅有的五种癫痫病例中的一种病例，其中迄今为止全世界只有6个家族发现了皮肤病，而且仅有20个家庭报告了一例神经退行性疾病。在最初的两年中，最多的UDP应用程序来自神经病学转诊。UDP被诊断为肌萎缩侧索硬化症或Lou Gehrig病的一种形式，以及一种不寻常的发育迟缓形式，这两种疾病最近都被报道为不同的疾病。

“我们非常注重遗传，因为这对诊断来说是不可或缺的，”加尔博士说。事实上，UDP已经确定了15种以前没有与人类疾病相关的基因。

UDP团队还发现了新的疾病。他们的第一次报告是在2011年2月，当时UDP团队与国家心肺血液研究所的合作者在新英格兰医学杂志上发表了一篇论文。成人发病状况与影响下肢的进行性和疼痛性动脉钙化有关。Gahl博士及其同事诊断出来自三个不相关家庭的九个人的罕见动脉疾病 - 这是唯一已知患有这种疾病的人。研究人员称其为CD73缺乏引起的动脉钙化或ACDC。

Gahl博士保留了一组关于UDP的统计数据。从2013年第一季度开始，NIH收到了来自患者和医生的超过7,500个查询，超过2,700个医疗记录，并接受了620名患者参与该计划。超过550名患者在NIH临床中心接受了评估。

扩展地平线

UDP在使用最先进的基因组工具诊断疑难病例方面非常成功，NIH正在将该计划扩展为一项名为未诊断疾病网络(UDN)的国家计划。美国国立卫生研究院共同基金(NIH Common Fund)是为支持许多NIH研究所共同感兴趣的项目而设立的，将在七年内投资1.45亿美元建立该网络。UDN将解决数百个预期病例，并采用新分子技术实现的新方法。

“未确诊的疾病网络的推出恰逢生物医学科学的重大进展，特别是在基因组学领域，这对于诊断罕见病症至关重要，”医学博士，医学博士Teri Manolio说。作为NHGRI基因组医学部的主任，她负责监督负责规划UDN扩展的近15个成员工作组。

NIH共同基金将扩大UDP的容量，最初支持美国各地学术机构的七个临床站点。自2012年7月宣布以来，工作组与共同基金代表多达10个NIH的研究所和中心，计划并宣布了资助机会，以支持新的临床站点和协调中心。预计资金将在2014财年开始，此后不久将开始招募患者。

“这是唯一专注于诊断的共同基金计划，”美国国立卫生研究院战略协调办公室负责监督共同基金的项目负责人玛丽佩里博士说。“它也是唯一关注罕见疾病的人。”

UDN在共同基金计划中是不寻常的，因为它起源于NIH设施的NIH校内计划。因此，它有可能成为将校内计划中的创新方法转移到研究组织(包括大学和其他研究机构)开展的校外资助计划的原型。

核心目标 - 诊断和发现

除了继续运行UDP之外，Gahl博士还将担任为扩展计划创建核心研究设施的顾问。UDN将根据类似于为UDP带来如此多新颖案例的标准选择案例进行研究。

“这种扩展允许中心之间共享数据，这意味着可以研究具有相同疾病的患者群体，”Gahl博士说。“我们将寻找可以让我们深入了解新疾病的患者，我们有机会进行诊断，并且进行了医学检查，消除了已知疾病的可能性，”Gahl博士说。

NIH还将选择一个UDN协调中心。通过协调中心，信息系统将允许网络中的所有中心在适当的同意和隐私保护下共享参与患者产生的所有临床和基因组数据。新网络将包括资金，以便NIH研究人员可以与研究人员网络合作，研究与疾病新近相关的基因。网络中的任何专家都能够就医疗状况进行咨询并为诊断做出贡献。

该网络建议在2014年7月至2015年12月期间启动，开发和测试其操作程序。当临床站点全面运行时，预计每个站点最终每年将招募至少50名患者。

“这项计划将在美国国立卫生研究院和全国各地的医学和科学界开展合作，同时开发新的发现，其中许多将改善未确诊疾病患者的生活，”Manolio博士说。