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用全基因组测序改变临床护理

2018-12-25 10:21:06 • 来源：

这些病例是在一两个病例中进行的，对病人的整个基因组进行测序会导致发现改变医疗保健的情况。罕见疾病包括目前的成功; 但是，不久之后，测序成本的急剧下降以及强大的新分析技术也将改变常见疾病的治疗方式。

用全基因组测序改变临床护理

例如，2011年普利策解释性报道奖向密尔沃基哨兵报的记者介绍了一个奇怪的肠易激综合症病例，这个病例威胁着一个4岁男孩的生命，以及全基因组测序如何识别潜在的突变，改变了他的待遇，可能救了他的命。

在2月份的“新英格兰医学杂志”上，研究人员描述了美国国立卫生研究院未确诊疾病计划的科学家在肯塔基州发现的一种新疾病，他们也使用了全基因组分析和靶向测序。

现在，6月份的“ 科学转化医学”杂志报道了来自加利福尼亚的一对兄弟和姐妹的兄弟双胞胎，他们遭受的不仅仅是两个遗传突变，这些突变可能会阻碍甚至过早地结束他们的生命。在德克萨斯州贝勒医学院的人类基因组测序中心进行全基因组测序，这是由国家人类基因组研究所(NHGRI)大规模基因组测序计划组成的三个设施之一，这一发现导致了这一发现并被选为6月的基因组本月的进展。

在这个目前被广泛报道的病例中，医生最初在2岁时因脑瘫诊断出加利福尼亚州Encinitas的Alexis和Noah Beery。但他们的母亲Retta Beery觉得她的孩子的症状与诊断不符，她的孩子5岁时坚持不懈的研究让医生得到了新的诊断：多巴反应性肌张力障碍或DRD，这是一种导致肌肉发生的罕见病症。痉挛和扭曲，但对低剂量左旋多巴治疗有反应，左旋多巴是用于治疗帕金森病的相同药物。

然而，就像帕金森症一样，左旋多巴治疗最终变得不那么有效，奇怪的症状又恢复了，包括手部震颤，诺亚的尴尬和注意力问题。由于喉部痉挛引起的亚历克西斯呼吸问题越来越严重。

对与DRD相关的三种已知基因的突变的测试证明是不充分的。编码鸟苷5-三磷酸(GTP)环化水解酶和酪氨酸羟化酶的基因突变被排除，但缺乏第三位候选人sepiapterin还原酶(SPR)的临床试验，导致双胞胎临床团队考虑全基因组测序找出他们疾病的原因。

双胞胎之父Joe Beery在一家生产DNA测序机的生物技术公司工作。Beery先生接触了贝勒团队，包括测序中心主任Richard Gibbs博士和贝勒研究所副主席James R. Lupski博士。Lupski博士在15岁时被诊断患有Charcot-Marie-Tooth综合征，这是一种四肢，手和脚周围神经疾病。但是他的特定疾病的遗传原因在他自己的基因组测序之前仍然未知，正如去年“新英格兰医学杂志” 报道的那样，确定了已知与该疾病相关的近40个基因中的突变。

贝勒团队对双胞胎，他们的父母和未受影响的兄弟姐妹的全基因组进行了测序 - 总共有五个全基因组共计近1800亿个碱基对。从这些密切相关的个体获得高质量的基因组数据意味着研究人员正在寻找双胞胎中存在的基因突变，但缺乏父母和未受影响的兄弟姐妹。虽然这听起来像是一个简单的减法问题，但计算工作绝不是常规的。

对五个基因组进行分析后发现，这对双胞胎在sepiapterin还原酶(SPR)中有一对突变，每个亲本都有一个突变。他们的母亲带有一个无意义的突变，产生一种不起作用的截短蛋白质，他们的父亲携带一个错义突变，用来代替最终蛋白质中的氨基酸，改变它的工作方式。

由于SPR参与神经递质多巴胺和5-羟色胺的合成途径，当他们5岁时用L-多巴代替多巴胺不足以控制症状。他们的医生也需要提高血清素。这表明用5-羟色氨酸(促进血清素)补充双胞胎的左旋多巴治疗(促进多巴胺)可能具有临床益处。并且临床预测证明是正确的：在加入5-羟色氨酸后一两周内，两对双胞胎都报告说学校的注意力增加，协调和运动得到改善。亚历克西斯再次开始参加体育比赛，呼吸问题已经阻止了。

对整个人类基因组进行测序的成本已经大幅下降，尽管还不够便宜，无法成为常规临床护理的一部分。贝勒报告说，对五个人的整个基因组进行测序的成本约为30,000美元; 但计算分析仍需要基因组专家和复杂软件的解释，费用为40,000美元。虽然全基因组测序对于一般护理可能不具有成本效益，但它显然正朝着正确的方向发展，很快将成为医生和研究人员的工具包，用于诊断仍然难以捉摸的情况。

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