美国国立卫生研究院的研究人员研究家族性地中海热(FMF) - 一种罕见的遗传性疾病，导致患者经历看似无端的反复发烧事件 - 已经发现了一种新的途径，可以引发这些患者的炎症。这些发现提供了对先天免疫系统的基本了解，这是人体抵抗感染的第一道防线，并可能改善FMF和其他炎症状况患者的治疗选择。该研究于2011年5月19日早期在线版Immunity上发布。

当编码蛋白质pyrin的称为MEFV的基因发生突变时，就会发生FMF 。反过来，突变增强而不是减少pyrin的免疫信号传导活性。Pyrin信号在调节机体免疫系统，特别是炎症方面起着关键作用。

FMF主要影响从地中海盆地周围地区出现的人口。从儿童时期开始，患者会出现24小时至3天的反复发作症状，包括发烧，严重的腹痛，关节疼痛，皮疹或尖锐的胸痛。一些FMF患者还在肾脏和其他重要器官中形成炎性蛋白质的累积，这可导致肾衰竭和死亡。

多达20%至30%的犹太人，阿拉伯人，亚美尼亚人和土耳其人是FMF突变的单一副本的载体，尽管较小的百分比含有通常需要发展症状的两个拷贝。FMF的发作通常可以通过每日使用秋水仙碱来预防，秋水仙碱也是一种有时用于痛风的药物。然而，秋水仙碱并不总是在FMF中起作用，并且它可能导致严重的副作用。

1997年，由国家人类基因组研究所科学主任Dan Kastner，医学博士，博士领导的研究小组发现，pyrin是FMF中突变的蛋白质。吡啶的鉴定导致FMF的基因测试的发展以及随后发现的其他遗传上不同的遗传性发热。但根据卡斯特纳博士的说法，仍有两个重要的谜团。“我们不知道pyrin的突变如何导致炎症，或者为什么载体频率在地中海人群中如此之高，”他说。

Kastner博士及其合作者随后表明，pyrin通过白细胞产生白细胞介素1(IL-1)，一种细胞信号蛋白或细胞因子来调节炎症。IL-1细胞因子是先天免疫系统的关键组成部分。单核细胞和巨噬细胞释放出两种类型的白细胞，释放出各种免疫细胞，这些细胞凝聚在身体的防御之中。然而，尚不清楚pyrin是否通常作为缺乏FMF的IL-1抑制剂，或作为在FMF中被激活的IL-1的诱导物。

为了解决这个问题，Kastner博士和他的同事转向动物模型，培育具有靶向遗传变异的小鼠。最初，他们假设MEFV突变敲除了正常pyrin蛋白的产生，并且功能性pyrin的丧失引起FMF。为了测试这个想法，Kastner和他的合作者创造了研究人员称之为FMF的敲除小鼠模型，其中他们破坏了MEFV的pyrin产生，期望功能性pyrin蛋白的丧失会产生这种疾病的症状。老鼠。令人惊讶的是，敲除小鼠没有显示出疾病的迹象。

Kastner博士的团队随后改变了策略。他们不是敲除正常的MEFV基因，而是在MEFV基因中产生靶向变化，以产生改变形式的pyrin蛋白。先前对人类的研究表明，大多数FMF患者的MEFV突变仅涉及遗传密码中的一个字母。单字母变化可以在相应的pyrin蛋白中产生单个氨基酸的取代，这可以改变蛋白质的工作方式。

由于大多数FMF相关突变出现在基因的特定区域，研究人员选择性地将这些变化插入与人类疾病相关的小鼠基因组的相同区域。结果称为敲入式鼠标。在目前的Immunity研究中，该研究的资深作者Kastner博士及其合作者表明，FMF敲入小鼠具有与FMF患者相当的严重自发性炎症症状。

对这些敲入小鼠的研究表明，FMF相关的pyrin突变通过激活IL-1引起炎症。这些小鼠中IL-1活化的机制似乎与其他已知的IL-1活化机制无关，并且可能在许多其他类型的炎症中起作用。对FMF患者具有潜在重要性，阻断IL-1的策略完全阻断了敲入小鼠的炎症。

“我们使用这种小鼠模型的发现澄清了FMF的发病机制，并支持在对秋水仙碱无反应或不能耐受药物治疗的FMF患者中启动IL-1抑制剂试验，”主要作者Jae Jin Chae博士说。 ，NHGRI医学遗传学分会炎症疾病科的科学家。Chae博士还观察到骨髓移植成功治疗了敲入小鼠。骨髓移植的风险目前排除了其在人类疾病中的应用。

在未来使用动物模型的研究中，研究人员希望了解为什么来自地中海盆地的这么高百分比的人群携带FMF的基因突变。他们推测，当病原体(可能是一种流行病)对该地区人口的免疫系统产生挑战时，该突变可能在历史的某些方面具有优势。研究人员希望将这种可能的进化选择性优势与一种已知的病原体联系起来。

研究共同作者包括来自NHGRI医学遗传学分会和遗传与分子生物学分会以及国家癌症研究所皮肤病学分会和实验动物科学计划的研究人员。