每个人都宁愿做饭也不愿拿出垃圾。也许这就是生物化学家在70年前了解细胞是如何制造蛋白质的原因，但现在才开始学习它们如何去除不再需要或不再有效的蛋白质。圣路易斯华盛顿大学的George和Charmaine Mallinckrodt教授Richard Vierstra说，细胞有两种细胞处理系统。一个(蛋白酶体或蛋白质食物体)更像是垃圾处理，而另一个(自噬体，或自食体)处理更大的混乱，更像是垃圾桶的垃圾箱。

蛋白酶体通常具有选择性，而自噬通常被认为是不加选择的。但是Vierstra和他的同事，圣路易斯华盛顿大学的研究科学家理查德马歇尔博士已经证明，在细胞饥饿以外的条件下自噬也受到严格监管。

2015年，他们发现标签和桥接受体的集合控制了模式植物拟南芥中的bin衬里。马歇尔然后决定“进入酵母”，看看自噬途径是否在植物界外保守。

在2016年7月29日的Cell Reports上，他们报道了酵母和人类可能存在相同的途径，尽管每个生物体中的桥接受体不同。

重要的是，该途径涉及多种神经病理学，例如亨廷顿舞蹈病，阿尔茨海默氏病，帕金森病和ALS。在这些疾病中的每一种中，细胞将破碎的蛋白质隔离成聚集体，然后它们不能清除，从而损害细胞。

在做这项工作时，科学家们设计了一种简单的分析方法，使他们能够快速剖析自噬途径并确定其监管成分。他们认为，这种检测方法可以提供一种方法，可以更多地了解易聚集病理学中出现的问题。

智能垃圾处理

Vierstra说，成千上万的酶在细胞内漫游，寻找不需要的或破碎的蛋白质。当他们发现一个时，他们用一种叫做泛素的标记蛋白标记它。然后将带有遍在蛋白链的蛋白质递送至细胞中30,000个蛋白酶体之一。

如果遍在蛋白链与蛋白酶体顶部的受体对接，则蛋白质展开，并穿过蛋白酶体的孔，就像一串意大利面条。然后桶内的活性蛋白酶将长蛋白链切成较小的片段，可以重复使用。

智能垃圾桶

Vierstra说，细胞需要第二个系统，因为许多蛋白质都是非常大的复合物。当蛋白酶体有这么小的孔时，你如何摆脱大的东西?他问。

这就是自噬接管的地方。在这个过程中，细胞组装一个双壁杯状囊泡，包裹着“垃圾”，关闭形成一个囊，然后与酶囊(液泡或溶酶体)融合，然后与垃圾一起分解垃圾。囊。

科学家通过蓄意中毒蛋白酶体并观察它们是如何被丢弃来测试自噬。但是细胞也使用自噬除去蛋白酶体以外的大蛋白质复合物，整个细胞器，如线粒体甚至病原体，如细菌。

2015年Marshall和Vierstra表明，如果他们杀死拟南芥细胞中的蛋白酶体，蛋白质体很快被泛素链修饰，然后通过桥接受体靶向自噬，所述桥接受体结合遍在蛋白链和表达自噬膜的表面蛋白，因此束缚蛋白酶体到膜上。

在拟南芥中，这种束缚蛋白称为RPN10。酵母只有截短形式的RPN10，所以马歇尔很想知道这种途径是否也存在于酵母中。他发现它确实存在，尽管束缚蛋白质是一种叫做Cue5的不同蛋白质。

与人类疾病的联系

在亨廷顿氏病中损害脑细胞的异常蛋白质也具有称为CUE结构域的遍在蛋白结合结构域。

警告连接，马歇尔决定在杀死蛋白酶体之后但在它们被倾倒之前跟踪蛋白酶体。当他这样做时，他发现他们首先聚集在一起。

Vierstra说，细胞将发生故障的蛋白质分为两个不同的聚集点或蛋白质坟场，称为JUNQ和IPOD。JUNQ中蛋白质的隔离是可逆的，但IPOD蛋白质从未被拯救。

通过分子'伴侣蛋白'将蛋白质转向一个或另一个聚集点。“我们从文献中了解到IPOD聚集的形成需要一种叫做Hsp42的分子伴侣。事实证明，蛋白酶体聚集也需要Hsp42，”Vierstra说。

“Hsp42不知何故感觉蛋白酶体已经'死了'，并且有助于将它分解成聚集体，其中一种酶用遍在蛋白覆盖它。然后泛素被Cue5受体识别，它将它连接到自噬膜上，”他说。

科学家表示，Cue5和Hsp42共同为酵母(以及可能的动物)提供了一种重要的监测机制，这对于维持健康的活性蛋白酶体库至关重要。

荧光绿

从长远来看，研究的价值可能不在于Cue5受体和Hsp42伴侣蛋白的发现，而在于可以用来了解聚集倾向性疾病中自噬的问题。

“这些病症难以研究，因为它们难以以可重复的方式触发，”Vierstra说。“但事实证明，我们可以通过添加杀死蛋白酶体并快速启动该过程的药物来触发蛋白酶体聚集。

Vierstra解释说，在测定中，蛋白酶体被标记为绿色荧光蛋白(GFP)，这使得它可以看到它们去向何处。当自噬系统吃掉用GFP标记的蛋白质时，蛋白质消失，但GFP保持在周围。因此，游离GFP的积累可作为自噬的替代物。

正是这种分析使Marshall能够快速找到Cue5受体。“我们在书中测试了所有已知的自噬受体敲除，”Vierstra说。在每种情况下，游离的GFP出现在酵母液泡中，表明缺失的受体不能阻止蛋白酶体被破坏。只有在Cue5淘汰赛的情况下，GFP缺失。