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蛋白质结构阐明了病毒如何接管细胞

2019-01-29 11:31:51 • 来源：

利用尖端成像技术，Salk研究所和哈佛医学院的研究人员已经确定了一种蛋白质复合物的结构，该蛋白质复合物可以使类似于人类免疫缺陷病毒(HIV)的病毒在宿主体内建立永久性感染。与先前的假设相反，新详细的病毒蛋白复合物结构表明这种类型的分子结构在逆转录病毒中是不同的。这些信息有助于揭示逆转录病毒如何将其基因组信息插入人体细胞，并且不仅可能对治疗HIV等疾病有影响，而且可能对改善基因治疗方法以向基因突变患者提供新DNA有意义。

蛋白质结构阐明了病毒如何接管细胞

“逆转录病毒如何整合的细节差异远远超过以前的想法，并导致完全不同的感染模式，”Salk研究员和新论文的共同资深作者Dmitry Lyumkis在2016年2月18日发表于“ 自然”杂志上。逆转录病毒将其遗传信息插入宿主自身的基因组中，基本上将宿主的细胞转变为病毒制造工厂。在众所周知的逆转录病毒HIV的情况下，这些病毒基因整合到人免疫细胞中，最终杀死它们。一个长期存在的谜团 - 部分是由于缺乏对蛋白质复合物结构的了解 - 一直是决定病毒DNA插入人类基因组的地方。

一种称为intasome的蛋白质复合物负责将病毒DNA不可逆地插入人类DNA中，这是使逆转录病毒引起疾病的重要步骤。由于HIV本身很难研究，因此大多数关于intasomes的知识是基于另一种称为原型泡沫病毒或PFV的逆转录病毒的工作。根据与HIV病毒相关的标本相关挑战，Lyumkis和Engelman以及弗朗西斯克里克研究所的同事Peter Cherepanov开始着手确定小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)的组织结构，这在某些方面与PFV的关系比HIV更密切。

“MMTV intasome结构为逆转录病毒DNA整合的结构基础定义了一种意想不到的新模式，”Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的医学教授，共同资深作者Alan Engelman说。

为了确定MMTV的分子结构，该团队采用了一种名为低温电子显微镜(cryoEM)的新技术，这种方法与传统成像技术相比具有多项优势。例如，研究人员不需要将蛋白质哄骗成晶体形式来对其进行成像，这是X射线晶体学更常见技术所需要的一种命中过程。在cryoEM中，蛋白质直接在液体溶液中冷冻。然后，通过测量电子束如何偏离冷冻样品，科学家们可以确定蛋白质的结构。

Lyumkis利用这项尖端技术详细描述了与病毒DNA链结合的MMTV基因组结构(结构在入侵宿主细胞时的外观)。研究小组发现，虽然PFV复合物由四种蛋白质组分组成，称为整合酶，与两条病毒DNA链结合，但MMTV组装体每两片病毒DNA有8个整合酶分子。

Lyumkis说，这种关键的结构差异意味着当它们准备将病毒DNA插入基因组时，复合物与宿主DNA的相互作用不同。PFV更喜欢高度弯曲的宿主基因组中的斑点，而MMTV选择直接的DNA片段。艾滋病病毒的偏好仍然是一个谜，但新的观察结果提供了一个意想不到的分子框架，在其中解释有关艾滋病毒和其他逆转录病毒的过去和未来数据。

Lyumkis和Engelman的团队正在努力了解MMTV一体化复合体在病毒整合步骤中经历的一系列事件，从结合病毒DNA到捕获宿主DNA并催化病毒DNA插入宿主基因组。Lyumkis还计划应用cryoEM技术研究HIV纳米分子复合物本身。Lyumkis补充说：“技术基础设施已经到位，所以现在我认为我们可以使用cryoEM解决这些棘手且表现不佳的标本。”

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