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代谢酶途径被鉴定为潜在的结肠癌靶标

2019-02-27 10:17:34 • 来源：

马萨诸塞大学(UMass)阿默斯特食品科学家已经确定了一组在结肠癌小鼠和人类结肠癌细胞中上调的代谢酶，并且可能成为人类疾病的新治疗靶点。以麻省大学阿姆赫斯特食品科学助理教授张国栋博士为首的研究发现，携带结肠癌的小鼠中细胞色素P450(CYP)单加氧酶及其脂肪酸代谢产物环氧十八烯酸(Epomes)增加。他们的研究表明，阻断小鼠模型中的CYP单加氧酶阻碍了结肠癌的进展，而用特定的CYP单加氧酶代谢物治疗动物则加剧了肿瘤发生。结果还暗示，过量食用含有亚油酸的食物可能会夸大炎症和结肠肿瘤的生长。

代谢酶途径被鉴定为潜在的结肠癌靶标

“我们的研究确定了一种新的治疗靶点，可以帮助制定降低结肠癌风险的新策略，”张评论说。该研究小组在一篇题为“ 靶向代谢组学鉴定细胞色素P450单加氧酶类二十烷酸途径作为结肠肿瘤发生的新治疗靶点 ”的论文中报告了其在癌症研究中的发现。

研究人员写道，结肠癌是美国第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。统计数据突出了增加我们对疾病发展和进展中涉及的分子途径的理解的重要性，以便确定新的药物靶点。

对于他们报告的研究，该团队使用代谢组学方法来研究结肠癌是否被CYP单加氧酶及其EpOME脂肪酸代谢物加剧。他们用健康小鼠和动物用氧化偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠癌进行了酶和代谢物水平的比较，这是该疾病的公认模型。“据我们所知，尚未尝试基于代谢组学的方法来系统地分析结肠癌中的类二十烷酸，”他们指出。

研究人员的初步分析显示，在检测到的所有代谢物中，只有CYP单加氧酶产生的类花生酸代谢物在结肠肿瘤动物的血浆和结肠中均升高。另外的研究证实，小鼠模型中CYP单加氧酶水平也升高。

进一步分析表明，与正常结肠细胞相比，人结肠癌细胞中CYP单加氧酶基因表达显着增加，“这与动物实验结果一致”。

随后的实验表明，遗传性地敲除携带癌症的小鼠结肠中的CYP单加氧酶与肿瘤减少和肿瘤总负荷降低有关，同时肿瘤发生标志物和促炎/促肿瘤发生基因表达减少在结肠肿瘤组织中。在实验小鼠模型中删除结肠CYP单加氧酶也与CYP单加氧酶产生的EpFAs的结肠浓度降低有关，“支持CYP单加氧酶途径参与结肠肿瘤发生。”药理学上阻断CYP单加氧酶同样导致肿瘤发生，细胞增殖和促炎和促肿瘤发生的基因。“如果你阻断酶，结肠癌可以显着减少，”张说。

接下来，该团队研究了特定代谢物是否可能参与CYP单加氧酶的结肠癌增强作用。他们的研究结果表明，通过CYP单加氧酶代谢产生的亚油酸(在植物油和红肉中发现)是血浆和组织中最丰富的EpFAs之一，并增加人结肠癌中促炎细胞因子的表达。细胞。使用亚油酸衍生的12,13-Epome处理的结肠癌小鼠也比假处理的携带癌症的小鼠产生更多数量和更大的肿瘤。

“我们的研究结果表明，先前未被认可的CYP / EpFA轴在结肠癌中上调，有助于其发病机制，并可用于预防或治疗结肠癌的治疗探索，”作者总结道。“使用药理学和遗传学方法，我们的结果支持CYP单加氧酶可能是结肠癌的潜在治疗靶点。”

该研究结果特别强调了Epomes在加剧结肠癌方面的潜在作用，并表明代谢物可能代表结肠癌的新型生物标志物。“我们的结果支持Epomes是结肠肿瘤发生的关键调节因子，”研究小组写道......“12,13-Epome具有直接和有效的作用，可在体外诱导炎症，并加剧体内结肠炎相关的结肠肿瘤发生。更好地了解Epomes在人类结肠癌中的作用可能有助于将Epomes发展为结肠癌的潜在生物标志物，这可能具有重要的临床意义。“

“基于我们的研究结果，亚油酸的过度消耗可能会增加Epomes的组织浓度，这对于夸大炎症和结肠肿瘤生长具有强大的作用，”Zhang说。“我们需要更好地了解结肠癌这一途径，最终可能有助于我们建议降低结肠癌风险的营养和治疗方法。”

作者承认，需要进一步研究以了解CYP单加氧酶在结肠癌发展中的作用。然而，他们表示，“这些结果支持靶向CYP单加氧酶可能是抑制结肠癌以及其他类型癌症的潜在策略。Zhang进一步指出，之前的研究表明，一些FDA批准的药物是CYP单加氧酶的有效抑制剂，包括用于降低血压和胆固醇的药物。“这表明这些药物可用于预防或治疗结肠癌，”张补充说，“新型单加氧酶抑制剂可用于人类。”

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