每个肿瘤都是来自它的组织的扭曲反射，镶嵌着突变和异常表达的蛋白质。免疫系统具有识别这些异常的能力，研究人员长期以来一直寻求设计治疗性疫苗，以刺激强大反击的方式突出这些肿瘤特异性特征。不幸的是，几十年的工作几乎没有取得任何临床进展，迄今为止只有一种这样的疫苗在美国被批准：Dendreon Pharmaceuticals的Provenge，最终证明是商业上的失败。

因此，令人惊讶的是，这个领域的许多研究人员都有着明显的阳光。“现在疫苗治疗有很大的希望，”Beth Israel Deaconess医疗中心的医学肿瘤学家David E. Avigan博士说。“我个人对这项工作的进展情况非常乐观。”其中一些信心来自于其他免疫治疗领域的进展，例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞和各种检查点抑制剂药物。但其中大部分内容也来自过去几十年的癌症疫苗研究的经验教训，这些研究揭示了与制定广泛适用的编组靶向抗肿瘤反应策略相关的复杂性。

瑞士洛桑大学医院的肿瘤学家Lana Kandalaft博士说：“以前，人们只接种过一种或两种抗原 - 一种”一刀切“的方法。“例如，在卵巢癌中，每个肿瘤大约有60个'私人突变'，这些突变是特定于特定肿瘤和患者的。”因此，今天的许多癌症疫苗策略都是根据每个患者的特定突变特征量身定制的。瘤。这些早期的努力开始在临床前研究和早期临床试验中显示出强烈的希望，尽管在如何设计，配制和剂量这些疫苗以获得最大临床益处方面仍有很多需要学习。

组装阵容

许多疫苗程序集中在鉴定仅在基因组突变后发生的新抗原 - 蛋白质，因此由肿瘤细胞独特地表达。“理论认为，新抗原可能具有更强的诱导T细胞反应的倾向，因为这些目标不是真正的'自身'蛋白质，因为可能存在耐受因为[允许我们]避免自身免疫的机制，”阿维甘说。 。由于快速下降的成本和DNA测序质量的飙升，许多实验室正在通过肿瘤基因组来寻找这些异常蛋白质。

然而，并非所有这些蛋白质都具有免疫原性，并且需要复杂的算法来预测哪些新抗原最有可能被宿主免疫细胞识别并以驱动强烈反应的方式呈递。“我们已经对超过一百万种蛋白质进行了表征，因此我们的算法使用神经网络进行了很好的训练，”Neon Therapeutics研发总裁Richard Gaynor博士解释道。“我们已经看到，我们可以在至少60%的选定疫苗肽中广泛诱导免疫反应，并且所有患者都会产生免疫反应。”

霓虹灯的旗舰个性化疫苗项目NEO-PV-01建立在联合创始人Catherine J. Wu医学博士及其同事Dana-Farber癌症研究所医学博士Patrick A. Ott的研究基础之上。在2017年发表的一项研究中，2吴，奥特及其同事在手术后几个月内向6名黑色素瘤患者施用了个体化的肿瘤特异性新抗原肽混合物。中位随访25个月后，六人中有四人无疾病。其余两名患者复发。在这两者中的每一种中，通过同时施用检查点抑制剂消除了复发性疾病。

疫苗制剂相对简单 - 多达20种肽的混合物，每种肽跨越15-30个氨基酸，与佐剂组合。这使得容易从给定抗原制备不同的肽表位以鉴定最佳选择。霓虹灯目前正在进行多项试验，最近它提供了55项黑色素瘤，肺癌或膀胱癌患者的一期研究的初步数据3。4 “我们发现它是安全的，你可以得到广泛的免疫反应，”Gaynor断言。

德国免疫治疗公司BioNTech正采取略微不同的方法，提供RNA分子形式的新抗原组合，将其直接注射到患者的淋巴结中。在从2017年的试验性研究，5这种方法引起在13名黑素瘤患者对所选择的新抗原的免疫应答谁接受疫苗，与残留在缓解治疗后8。“在一些患者中，我们有5-7%的外周T细胞识别肿瘤抗原，”该公司联合创始人医学博士Ugur Sahin回忆道。BioNTech正在进行多项试验，以进一步测试这种方法，包括公司与Genentech合作的大规模一期研究。6 “这项试验，”沙辛指出，“旨在招募500多名有多种适应症的患者。”

更大的图景

几十种新抗原可以为肿瘤细胞提供有效的“通缉海报”，但手工挑选的表位仍然可能无法提供最佳的免疫原性。此外，肿瘤因其异质性及其进化和脱落使其易受治疗的分子标记的能力而臭名昭着。

因此，一些研究人员正在对冲他们的赌注并使用完整的肿瘤衍生制剂来实现更深远的免疫反应。“通过这种方式，我们可以为患者接种这种肿瘤所能提供的所有物质，”Kandalaft说。她的团队一直在打破手术期间从患者身上采集的肿瘤组织，并将得到的裂解物与从患者身上采集的树突细胞(DC)一起孵育。DC负责将外来抗原呈递给T细胞。因此，在癌症抗原汤中沐浴DC可能会对肿瘤中广泛的靶分子产生深远的反应。

在去年春天发表的第一阶段研究中，7位 Kandalaft及其同事使用这种方法为25名卵巢癌患者接种疫苗，其中15名患者表现出临床反应。“那些有免疫反应的患者的无进展生存期和总体生存期也有所增加，”她报告说。

Avigan及其同事也选择了一种完整的肿瘤靶向治疗方法，但采用扭曲执行的方法，患者来源的DC直接与肿瘤细胞融合，产生免疫活性的“杂交瘤”。

“这种基于DC的系统非常重要，因为它提供了关键的免疫共刺激，”Avigan坚持认为。与合作者Jacalyn Rosenblatt，医学博士，哈佛医学院医学副教授一样，Avigan已经在各种血液系统恶性肿瘤中测试了这种方法，在老年急性髓性白血病患者中获得了特别显着的结果。8

“超过70%的患者保持缓解，这与非常深刻和持久的免疫反应相关，”他说，并指出这远远超出了他的团队对这个老年人群的期望。目前正在进行一项更大规模的试验，其中9个涉及全国17个癌症中心。

斯坦福大学医学院肿瘤学教授兼主任Ronald Levy认为，采用设计良好的“现成”方法也可以完成工作。10，而不是具有单个肿瘤抗原免疫，利维给出肿瘤中一两冲。第一个命中来自一种名为CpG的分子，它可以刺激肿瘤的局部免疫力，但也会迫使癌细胞表达一种名为OX40的蛋白质。第二个命中来自针对OX40的抗体药物。

这种方法选择性地杀死受影响的细胞，并对垂死的肿瘤细胞释放的抗原产生深远的免疫反应; 它对小鼠的各种肿瘤起作用; 它有效地消除了源自原发性肿瘤并在体内其他地方迁移的生长。

“我们引发的免疫反应对于我们注射的肿瘤中的抗原是非常特异的，”Levy说，他现在正在进行一项试验，以测试淋巴瘤患者的这种策略。11

只有一开始

尽管在这一领域取得了令人鼓舞的进展，Levy建议谨慎行事：“我们仍然没有看到临床上重要的癌症疫苗结果。我认为我们会，但它还没有发生。“现在正在开展几项随机对照试验，以澄清这些策略中是否能够始终如一地产生可衡量的益处，以及在多大程度上。与此同时，仍有许多问题。

不确定何时应该给予疫苗。Kandalaft和其他人认为，最好的策略是在初始治疗后不久采取行动 - 在癌症发作时将其踢死。“我们应该为那些处于缓解期并且复发风险很高的患者接种疫苗，”她坚持说。相比之下，晚期疾病使肿瘤更具有主场优势，使他们能够在更高免疫抑制的环境中生存。然而，这些肿瘤中的一些可能仍然易感，Neon和BioNTech现在正在进行转移性疾病的试验。“我们观察到，我们有一些晚期患者在三个月后快速反应，肿瘤缩小，”沙欣说。

与晚期疾病相关的免疫抑制可能需要与其他免疫治疗剂组合以实现持久效果，尽管这种配对似乎也可能在早期疾病环境中证明是重要的。实际上，现在正在进行的许多疫苗试验都需要这种组合方案。

Levy指出，在将各种免疫疗法结合在一起的热情中，研究人员应该注意不要忽视具有更多间接免疫效应的其他有希望的癌症类药物。例如，他的团队已经发现用称为ibrutinib的激酶抑制剂进行组合治疗，已知调节各种免疫细胞的活性，可以增强其组疫苗接种策略的效力。“这在临床前模型中非常有前途，”Levy说。“我们会看到它如何在患者身上发挥作用。”

最后，尚不确定治疗性疫苗是否可能有助于破解免疫性“冷”肿瘤，这些肿瘤已被证明对其他形式的免疫治疗不妥协。有迹象表明情况可能如此，包括最近一项针对个体化疫苗的试验，这种疫苗似乎引起了胶质母细胞瘤患者的免疫反应，而胶质母细胞瘤是其中最难的目标之一。12

“如果疫苗真的可以将'冷'肿瘤变成'热'肿瘤，我们将为那些真正没有选择的患者打开这个领域，”Kandalaft预测道。“我希望看到这种情况发生。”