解剖蛋白激酶脊柱以及如何打破它

磷酸基团向丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸残基的翻译后添加是调节真核生物中蛋白质活性的基本策略。真核蛋白激酶 - 催化这些修饰的酶 - 对细胞功能至关重要，并且异常激酶活性与许多疾病相关，包括癌症，炎症，感染，糖尿病，高血压和神经变性。

因此，真核蛋白激酶是治疗干预的重要靶标，现在占所有药物发现和开发努力的四分之一，并且仅次于G蛋白偶联受体(GPCR)作为药物靶标。自2001年以来，已有超过三十种激酶抑制剂获得FDA批准，当时，bcr-abl激酶抑制剂伊马替尼(Gleevec)被批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。合理的药物设计在激酶抑制剂的开发中发挥了重要作用，分子被设计用于靶向特定的激酶构象。因此，了解调节蛋白激酶活性的结构基础是这些努力的关键。

对于PLOS Biology XV Collection，我选择突出Susan Taylor实验室的一篇文章(Meharena等，2013)，该文章定义了一组分子间相互作用，区分了真核蛋白激酶的无活性和活性构象状态。这种分类是复杂的，因为与许多酶不同，真核激酶不具有单个离散的活性和非活性构象，而是动态的，具有填充两种功能状态的多种构象。

真核蛋白激酶的催化核心由保守的N-和C-叶组成，活性位点位于这两个叶的界面处。以前的研究已经确定了催化核心中的三个疏水特征：C-叶中的αF-螺旋和一级序列中的两个非连续残基簇，它们在三维结构中聚结形成两个疏水“刺”，跨越N-和C-叶。催化(C)脊柱包括结合ATP的腺嘌呤环，其桥接N-和C-叶中的疏水残基。Regulatory(R)脊柱，通常由C-叶中的两个芳香族残基(RS1和RS2)和N-叶中的两个脂肪族残基(RS3和RS4)组成，平行于C-脊柱，在处于活跃状态的连续疏水补片，

Meharena及其同事检测了约13,000种激酶序列中的R-脊柱残基，并通过对代表性激酶cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的突变分析测试了这些残基的性质假设。他们观察到C-叶中的残基RS1和RS2对突变非常敏感，这与N-叶中残基RS3和RS4的相对稳健性相反。这导致鉴定出围绕RS3和RS4的一组三个高度保守的残基。这些支持N-叶中R-脊柱的残基被称为壳残基Sh1，Sh2和Sh3。另外的突变分析提供了对R-脊柱完整性对催化必不可少的假设的实验验证。此外，

知道活性状态需要组装的R-脊柱，该小组检查了真核蛋白激酶的可用结构，并鉴定了其中拆解R-脊柱的172种结构。他们能够对R脊柱被破坏的四种特定方式进行分类。这些中的两个与先前表征的与活化环中DFG基序的定位相关的无活性构象相关。一种构象涉及DFG-out取向，另一种是由αC-螺旋的运动引起的DFG-in取向。这两种不活跃的构象已经成功地用于药物开发。

对其他非活性构象的描述为药物设计的新策略提供了机会，并为解释和最终调节由与人类疾病相关的蛋白激酶突变引起的分子缺陷提供了更广泛的基础。

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