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新发现的CRISPR机制可以防止危险的错误

2019-04-26 11:22:17 • 来源：

即使CRISPR基因编辑技术提供对遗传疾病的见解，研究人员也在发现它实际上如何运作的新事物。在刚刚发表在美国化学学会期刊(JACS)上的两篇论文的第一篇中，俄亥俄州立大学的研究人员报告说，他们已经找到了CRISPR基因编辑酶Cas9决定切割位置和时间的机制。 DNA链 - 一种有助于防止基因切割错误的发现。

新发现的CRISPR机制可以防止危险的错误

在第二篇论文中，他们推翻了人们普遍认为Cas9能够均匀地切割DNA的信念 - 也就是说，将DNA“梯子”的两侧切割成相同的长度 - 通过证明它实际上修剪的一侧比另一侧短。这一发现可以用于基因编辑和操纵DNA用于生物技术应用领域。

俄亥俄州立大学化学与生物化学教授Zucai Suo领导该项目。

“基因编辑酶Cas9已被广泛和成功地用于生物技术和农业以及药物发现，”Suo说。“我希望我们的工作为科学家们最小化或消除基因编辑错误并发现Cas9的新应用铺平了道路。”

CRISPR系统模仿细菌用于攻击病毒的技术，并被认为具有革命性，因为它是第一种可以轻松编辑生物体DNA的技术。可以定制Cas9酶以靶向和切割特定基因或插入新基因。它已被用于治疗癌症和病毒感染，研究人员希望它有一天能治愈许多遗传性疾病。

但是，虽然CRISPR的效果非常好，但Cas9决定切割哪些基因以及哪些基因单独留下的机制尚不完全清楚。

俄亥俄州立大学博士生Austin Raper是第一篇JACS论文的第一作者，他解释说，CRISPR很少针对非预期的基因。但是这些错误在发生时会产生非常严重的后果。例如，如果Cas9意外地从某人的DNA中瞄准并切割肿瘤抑制基因，那么该人就更有可能患上癌症。

“如果CRISPR要发挥其全部潜力，那么科学家必须充分了解Cas9的功能并确定它为何有时会产生这些错误，这一点至关重要，”Raper说。“我们的新结果令人兴奋，因为现在我们了解Cas9如何决定切割DNA，这是寻求禁止无意识的脱靶DNA切割的基础。”

Raper和他的合作者确定，大型和迷宫式Cas9分子的两个不同部分相互通信以设定切割的位置和时间。当分子的第一部分移动以切割其各自的DNA链时，它巧妙地改变形状并轻推第二部分，触发它切割第二条链。

第一次切割发生得很快。研究人员得出结论，第二次切割发生的速度要慢得多，并且在没有扳机的情况下根本不会发生。现在，同一小组正在研究非靶基因如何影响切割的时间和位置。

第二篇JACS论文涉及Cas9酶的一些不寻常的行为，之前没有人注意到。

博士生安东尼斯蒂芬森和他的合着者研究了Cas9切割DNA后的作用。以前，研究人员相信这种酶会抓住DNA，做一个干净的切割然后放手。但俄亥俄州立大学的研究人员发现，这种酶与DNA保持连接的时间足够长，只能从DNA链的一半中剔除，留下不同长度的边缘。

为什么?斯蒂芬森解释说，Cas9带有强烈的正电荷，DNA携带强烈的负电荷，因此两者形成了非常强大的联系。同时，将Cas9导向特定DNA序列的指导RNA分子与DNA链的一侧强烈配对。

“换句话说，Cas9不容易从DNA中解脱出来。因此，当Cas9在最初的双链DNA切割后仍然粘附在DNA上时，它会继续修剪松散的DNA链上的小片DNA，”斯蒂芬森说。

该团队现在将探索预防甚至增强这种行为的方法，以使基因编辑领域受益，或许可以更有效地插入基因。斯蒂芬森补充说，交错的边缘使DNA粘稠，允许多个DNA以特定的顺序和方向连接在一起。

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