哈佛医学院遗传学家乔治·丘奇实验室的研究人员在他们正在进行的安全和精确扩展遗传生活规范的努力中取得了两项新进展。

研究结果使研究人员更加接近开发新的疾病治疗方法，生产更便宜的药物和生物燃料，确保转基因生物无法在精心控制的环境中生存，甚至更多。

2月13日在PNAS上发表的一项研究揭示了细菌发展的一些策略，以对抗遗传修饰的副作用。

另一篇，1月份在PNAS上发表，推出了一种改进的校对工具，该工具标记了不正确的氨基酸取代。

Aditya Kunjapur是教会实验室的博士后研究员，也是两篇论文的作者，他们与哈佛医学新闻坐下来讨论这些成就的承诺和挑战。

HMS：您如何以及为何修改细菌基因组?

KUNJAPUR：我们正在努力扩大蛋白质的化学结构和功能。蛋白质为我们做了很多令人兴奋的事情;它们控制着细胞可以做的大部分。它们通常由20种标准氨基酸组成。有了这20个，你就会得到你在生活中看到的所有变化，这是相当惊人的。与此同时，你仍然有限。当你将非标准氨基酸添加到蛋白质中时，你可以做自然无法做到的事情。

HMS：您和其他人正在努力实现哪些实际应用?

KUNJAPUR：一个是生物控制 - 控制真实世界环境中转基因生物的增殖。例如，几年前，我们的实验室使用计算机辅助设计制造了一种依赖非标准氨基酸进行生长的实验性大肠杆菌。我们仍在改进这个过程。将非标准氨基酸纳入宿主基因组或预测这些氨基酸可以做什么的任何改进都使我们更接近实现工业用途或其他目的的生物防护。

生物防护现在很重要，部分原因是人们最近表明，例如，你可以在酵母中使用工程代谢途径制造阿片类药物。如果你可以修改生物来制造非法药物或危险技术，那么控制它们至关重要。

在经济的另一方面，在医疗保健方面，越来越多的蛋白质作为药物。这种生物制剂的趋势，包括一种叫做抗体药物结合物的新兴类。非标准氨基酸可以帮助您更有效地生产这些疗法。

HMS：让我们来谈谈你的小组开发的蛋白质校对员。为什么研究人员需要它?

KUNJAPUR：问题是当我们想要将非标准氨基酸添加到蛋白质中时，我们可能会在某些位置意外地放入标准氨基酸。如何确定现在发生的事情在时间和金钱方面都很麻烦。有了这个新工具，我们可以更清楚地了解正在发生的事情。

HMS：它是如何工作的?

KUNJAPUR：我们从蛋白质降解中借用了成分，并将其设计为更好地区分非标准氨基酸与其要替代的标准氨基酸，或者如果您试图合并多个氨基酸，则将其与一种非标准氨基酸区分开来。

这种对正确和错误的新的高通量测量使我们在开发更准确和特异的非标准氨基酸掺入系统方面取得了巨大进步。

HMS：在新的研究中，您的小组发现了在改变基因组后使细菌更健康的方法。告诉我更多相关信息。

KUNJAPUR：2013年，教会实验室制造了一种大肠杆菌菌株，其中所有标准UAG氨基酸代码均被非标准UAA取代。我们当时注意到，除了那些所需的321个变化之外，还有大约350个偶然发生的突变。我们的实验室和其他人很快意识到这些变化中的一部分使细菌生病了。他们的成长非常缓慢。他们在工业条件下特别努力，因为它的价格昂贵，因此它们的营养成分很低。

没有人广泛关注所有这些变化以及细菌健康状况不佳的特点，特别是采取我们所做的方法：如果你想让生物体更快地生长并适应有限的营养环境，你可以简单地让进化取下缰绳。

HMS：难以采取不干涉的做法吗?

KUNJAPUR：作为一名工程师，我倾向于进行干预，但有时会产生意想不到的后果。我们认为，工程与进化的结合是一种优雅的策略，可以找出问题所在。

HMS：那揭示了什么?

KUNJAPUR：我们发现预期的变化和脱靶突变都会导致细菌的健康状况不佳。

例如，许多大肠杆菌的基因现在以非标准的UAA结束，我们看到制造蛋白质的机器，即核糖体，被卡在上面。因此细菌不能制造那些蛋白质。这是一个问题，因为当生物体处于低营养环境时，它们需要通过尽可能多地表达基因而变得更加自立。

至于补偿我们不想要的突变的策略，我们看到一个非常好奇的因为细菌在一个必需基因面前进化出一个“停止”标志。看起来他们想把它关掉，这对我们没有任何意义。但后来我们发现，当我们最初设计这种菌株时，脱靶突变导致该基因过高。适应性使其踩刹车10,000倍，使其恢复到正常水平。这很酷。

我们正在从这个实验中学到很多教训。现在，那些试图加入非标准氨基酸的人可以采取我们改进的菌株，或者根据他们的目的，对我们自己的细菌做出最重要的改变。

HMS：我要问侏罗纪公园的问题。你听说，“我们设计大肠杆菌含有这些非标准的氨基酸，然后我们进化了它们，并且它们自己做了改变。”他们是否会改变你希望他们拥有的变化?你怎么处理那件事呢?

KUNJAPUR：我认为这是一个有效的问题。这取决于你的目的是什么，但如果你想做一些需要生物防护的事情，那么你确实想问这个问题，“生活找到了办法吗?”当你谈论生物包裹菌株的进化时，你希望它变得更健康，但你不想让它弄清楚如何绕过生物防护。

在我们的校对论文中，我们发现，当我们做出了非标准氨基酸酸结合更准确，它提高了生物控制。但我们的新论文几乎暗示大自然可以扭转我们的变化。从进化项目中可以放心的是，开始时没有UAG的应变最终仍然没有UAG。该细菌没有“撤销”其遗传改变;它想出了如何更好地处理它们。非常好。那是我们想要的。

但我们并没有就此止步。我们正在进行一项研究，试图量化生物携带生物中的逃逸率，我们以比正常更快的速度进化。

我认为所有这些研究都告诉我们更多关于如何设计一种从一开始就更好生物包裹的菌株。也许答案是我们通过合并四个或五个依赖于非标准氨基酸而不是两个或三个氨基酸的基因来防止进化逃逸的微小可能性。

HMS：您对下一个期待什么?

KUNJAPUR：我很高兴看到教会实验室研究的这种大肠杆菌菌株有多达七种氨基酸改变。我们对如何做这样的事情的理解是如此年轻，以至于有一个新的研究机会。