科普人类中的马尔堡病毒及父本遗传的IGF2突变和生长限制

AVI-7288是一种带正电荷的磷酸二酰胺吗啉代寡聚体，其靶向编码马堡病毒(MARV)核蛋白的病毒信使RNA。它对人类的安全性尚未确定。

方法

我们在涉及非人灵长类动物用MARV致死性攻击的一系列研究中评估了AVI-7288的功效。在一项随机，多次剂量研究中评估了AVI-7288的安全性，其中40名健康人(每个剂量组8人)每天接受14次AVI-7288(1 mg，4 mg，8 mg， 12毫克，或每千克体重16毫克)或安慰剂，比例为3：1。我们通过比较感染的非人类灵长类动物，未感染的非人类灵长类动物和未感染的人类中的药代动力学变量，估计了人类的保护剂量。

结果

被感染的非人类灵长类动物的存活率是剂量依赖性的，在0 mg，3.75 mg，7.5 mg，15 mg，20 mg处理的猴子中，存活率分别为0%，30%，59%，87%，100%和100%分别为每公斤30 mg AVI-7288(使用对数秩检验用于比较各组的生存率，P <0.001)。在人体中，每天最高每公斤16毫克的剂量未发现安全隐患。没有严重不良反应的报道。在非人类灵长类动物和人类中，药物暴露量(曲线下的面积)均与剂量有关。药物清除率与剂量无关，但非人类灵长类动物的清除率高于人类。初步估计，根据暴露量，对人体的保护剂量为9.6 mg / kg /天(95%置信区间为6.6至12.5)，持续14天。

结论

这项研究表明，基于在非人类灵长类动物中的功效和人类的药代动力学数据，AVI-7288有潜力作为人类MARV感染的暴露后预防。

GF-II是一种肽激素，是IGF家族的成员。IGF-I和IGF-II通过结合和激活IGF-I受体(IGF-IR)来调节体细胞生长和细胞增殖。尽管两者都在胎儿发育过程中表达，但人们认为IGF-II对胚胎生长有重要影响，而IGF-I在出生后就占主导地位。1,2对小鼠的研究支持了IGF受体途径在生长中的主要作用：剔除Igf1，Igf2或Igf1r会导致生长迟缓，而Igf2的过表达则会导致过度生长。3,4

表1.

与患有ICR1亚甲基化的银-罗素综合征

患者相比，生长受限的患者中

IGF1

，

IGF2

和

IGF1R

突变的临床特征

。

在人类中，IGF1和IGF1R的突变与子宫内和产后生长迟缓有关(表1)。5,8-12在小鼠中，父本Igf2等位基因的破坏导致严重的产前发育迟缓，并且还观察到对产后生长的影响。[13,14]已发现破坏Igf2的母亲等位基因对生长没有影响。这种针对性别的影响与Igf2 / IGF2是一个印迹基因。尽管母体等位基因和父本等位基因均在肝脏中表达，但它在大多数组织(包括胎盘)中均由父本等位基因表达，而不是由母体等位基因表达。15,16携带IGF2的人类染色体区域11p15.5的分子改变与银-罗素综合症(人类在线孟德尔遗传[OMIM]编号180860)有关，该综合征是一种生长迟缓综合症。已有假设认为，IGF2的表达不足会严重影响Silver-Russell综合征患者的生长。17,18

图1.

一个生长受限且具有银-罗素综合征特征的家庭中

IGF2

突变c.191C→A(p.Ser64Ter)的

分离

。

表2.

四种受影响的

IGF2

突变携带者的

血液学特征和内分泌发现

。