什么是ALK基因？ALK基因及突变的详情介绍

什么是ALK基因?据消息显示，ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶，EML4全称棘皮动物微管相关蛋白样4。

ALK和EML4 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p23和 p21上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK。

2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，这种基因重排可以促使肺癌的发生和进展。也就是说ALK是个强力的致癌驱动基因。

EML4-ALK融合出现在大约3～5%的所有人群的非小细胞肺癌中，而在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中，表达率更高，可达25%～30%。

之所以ALK突变被称为“钻石突变”，是因为针对ALK基因的药物有效率高，副作用不大。最具有代表性的针对ALK基因的靶向药是阿来替尼。

全球多中心随机对照的III期临床ALEX研究中，对于初诊的ALK基因融合患者，分别一线使用阿来替尼和克唑替尼，与克唑替尼相比，使用阿来替尼组的有效率高达92%，患者中位无进展生存时间高达34.8个月，阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者，颅内应答率达到61%。

2020年的ASCO大会上，ALEX研究公布了令人振奋的长期随访结果，显示克唑替尼组的中位OS(总生存时间)取得了非常不错的57.4个月，接近5年，5年OS率为45.5%。而由于病人生存期较长，中位OS尚未达到。阿来替尼组的患者5年OS率突破62.5%，也就是说入组者中三分之二的病人生存时间已经达到了5年。

既然前期临床研究数据这么好，为何说ALK晚期肺癌并不能像慢性病一样长期生存呢?

这是因为，既然是靶向药，必然涉及到耐药的问题，小分子靶向药耐药问题一直是研究热点，也是目前的难题。

虽然不少ALK阳性晚期肺癌病人生存期超过五年，甚至有可能超过10年，但毕竟ALK基因突变患者绝大多数都比较年轻，五年、十年生存并不是终极目标。

一旦一线靶向药耐药，后续治疗效果要差很多。这时候必须考虑二线、三线用药，好在ALK抑制剂目前有多种，耐药后塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼都可以考虑使用。

相比较无敏感基因突变的晚期肺癌、有EGFR基因突变的晚期肺癌，ALK基因突变确实是属于最好的基因突变，但如果说真正像高血压、糖尿病等慢性病一样，通过服药所有病人就可以长期存活，还是不现实的。

胡洋同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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