研究人员发现CRISPR-Cas9系统的Off-Switch

加利福尼亚大学旧金山分校的一组科学家发现了一种使用新发现的噬菌体蛋白灭活CRISPR-Cas9基因编辑系统的方法。该研究于12月29日发表在Cell杂志的网络版上

CRISPR-Cas9在细菌中进化，作为一种免疫系统来抵御病毒感染，但在过去十年中，它激发了科学家作为一种通用基因编辑系统的兴趣，使他们能够快速有效地修改遗传信息并调整基因活性。生物。

许多希望CRISPR将加速直接治疗遗传性疾病的努力，以及许多其他应用，但在大多数情况下，该技术还没有被证明足够精确，偶尔进行意外的编辑以及预期的编辑。

生物伦理学家担心技术的强大功能和易用性会增加它可能造成伤害的可能性。

“新发现的抗CRISPR蛋白可以帮助解决这两个问题，在CRISPR应用中实现更精确的控制，同时提供快速安全，快速阻止该技术的任何潜在有害用途，”主要作者Joseph Bondy-Denomy博士说。来自加州大学旧金山分校的微生物学和免疫学系以及定量生物科学研究所。

为了找到这样的转变，Bondy-Denomy博士及其合作者转向了病毒和细菌之间数十亿年的军备竞赛，这种竞争产生了CRISPR系统本身。

为了发现一种抗CRISPR蛋白质，这种蛋白质可以对抗大多数实验室现在使用的CRISPR-Cas9系统类型，这取决于一种名为SpyCas9的蛋白质作为其靶向DNA剪切器，他们想出了一个技巧。

研究人员推断，他们应该能够通过寻找“自我靶向”的证据来鉴定具有灭活CRISPR系统的细菌 - 细菌菌株中某些病毒已成功通过Cas9阻断并将其基因插入细菌基因组。

他们假设这些噬菌体必须编码一些抗CRISPR试剂，否则Cas9会通过切割其自身的基因组来杀死细菌，其中已插入病毒DNA。

该研究小组检测了近300株李斯特菌，这是一种因食源性疾病而闻名的细菌，并发现3%的菌株表现出“自我靶向”。

进一步研究分离出四种不同的抗CRISPR蛋白，证明能够阻断李斯特菌Cas9蛋白的活性，这与SpyCas9非常相似。

另外的实验表明，四种抗CRISPR蛋白中的两种 - 研究人员称其为AcrIIA2和AcrIIA4--致力于抑制常用SpyCas9靶向其他细菌(如大肠杆菌)中的特定基因以及工程化的能力。人体细胞。

总之，结果表明AcrIIA蛋白是CRISPR-Cas9基因编辑系统的有效抑制剂，因为它已被世界各地的实验室采用。

“下一步是在人体细胞中显示，使用这些抑制剂实际上可以通过减少脱靶效应来提高基因编辑的精确度，”研究第一作者Benjamin Rauch博士说，他也来自微生物学和免疫学和定量系。旧金山加州大学生物科学研究所。

“我们还想确切了解抑制蛋白如何阻断Cas9的基因靶向能力，并继续在其他细菌中寻找更多更好的CRISPR抑制剂。”

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