已经扩散到大脑的黑色素瘤肿瘤可以阻止免疫疗法和靶向疗法，这些疗法成功抵抗其他部位生长的肿瘤。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在癌症发现报告称，这些肿瘤对特定代谢途径的严重依赖为这些致命肿瘤提供了一种潜在的新疗法。

该团队对脑转移的深入分析以及这些肿瘤与已经扩散到身体不同部位的其他肿瘤的比较是第一次应用先进的RNA测序并揭示了使大脑中的肿瘤难以治疗的各种因素。“脑转移越来越被认为是我们在癌症方面面临的最大挑战之一，”资深作者，医学博士，医学博士，黑色素瘤医学肿瘤学副教授Michael Davies说。“患有晚期疾病的黑色素瘤患者在常见实体瘤中发生脑转移的风险最高，并且是这种疾病导致死亡的主要原因。”

大约60%的转移性黑素瘤患者诊断出大脑中的肿瘤。在所有癌症中，每年诊断出约100,000至170,000例新的脑转移病例。

戴维斯说：“这项研究为这些肿瘤可能更严重的原因提供了新的见解，而且重要的是，它发现了一些可能具有靶向作用的东西 - 氧化磷酸化代谢 - 目前正在进行临床试验的药物。”

超越血脑屏障

即使免疫检查点封锁药物和靶向治疗延长了患有转移性疾病的黑色素瘤患者的存活率，但他们在对抗大脑肿瘤方面的成功率较低。血脑屏障，通过大脑的血管紧密构造，以保护血液免受血液中的有毒元素的影响，长期以来一直是治疗失败的主要嫌疑人。

戴维斯说：“有大量证据表明单凭血脑屏障无法解释我们在脑转移患者中所见到的不良后果。” “越来越多的证据表明，在多种肿瘤类型中，脑转移中可能出现其他可能导致其侵袭行为的差异。”

以前的免疫检查点和靶向治疗组合的临床试验显示，一些成功缩小脑转移，ipilimumab和nivolumab的免疫治疗组合证明了一些患者的持久反应。然而，免疫疗法仍然不能缩小许多脑转移，而靶向治疗不能实现针对这些肿瘤的长期反应。

为了解决可能解释为什么脑转移如此难以治疗的因素，研究小组对来自74名患者的88例脑转移进行了高级测序，同时对29例同样患者转移至其他器官的42例肿瘤进行了测序。

脑肿瘤中的免疫细胞与更长的存活率相关来自74名患者的脑转移中高表达基因的分析将它们分成两组，第2组中的肿瘤具有显着富集的免疫信号传导基因网络和更大的免疫细胞侵袭。这些患者的生存期明显延长。

免疫浸润较大的患者过去更容易接受放射治疗。该关联为免疫检查点阻断与放射组合提供了支持，这一概念目前正在临床试验中探索。“这是患者首次证明放射可以增加脑肿瘤中免疫细胞浸润的数据，”戴维斯说。

脑转移的免疫细胞渗透率低于其他肿瘤

患者脑转移与其他转移性肿瘤的比较显示，脑外肿瘤的免疫细胞浸润程度大于脑内肿瘤。因此，大脑外转移的活组织检查可能夸大了患者脑转移中免疫细胞的程度。

“这可以解释为什么抗PD-1抗体对颅外肿瘤的作用比脑转移更有效，”戴维斯说。抗PD-1检查点抑制剂通常对转移性黑素瘤具有高反应率，但作为单一治疗对脑中的肿瘤具有低影响。

OXPHOS代谢很重要

细胞通常严重依赖两种代谢来生存。线粒体利用氧气通过氧化磷酸化(OXPHOS)将葡萄糖，脂肪酸和蛋白质转化为能量。癌症中更常见的代谢形式是通过糖酵解产生的能量，即在没有氧的情况下葡萄糖转化为能量。

该团队的分析表明，参与氧化磷酸化的基因在脑转移中上调，使这些肿瘤依赖于这种代谢形式。他们的团队和其他人先前的研究也表明，OXPHOS可以促进对免疫疗法和靶向治疗的抵抗力。

研究人员发现，在小鼠黑色素瘤模型中形成的脑转移也会产生高水平的OXPHOS活性。

IACS-10759是一种阻断由MD安德森应用癌症科学研究所(IACS)开发的OXPHOS的药物，正在进行针对血癌和实体瘤的I期临床试验。IACS专注于开发有影响力的小分子疗法，是MD安德森疗法发现部门的一部分，该部门是一群临床医生，研究人员和药物发现科学家，致力于根据患者的需求开发创新治疗方案，并以MD安德森的专业知识为指导临床医生。

研究人员发现，IACS-10759治疗阻止了脑转移在一个发展为转移性黑色素瘤的小鼠模型中形成，但它对原发肿瘤生长或肺转移的发展影响要小得多。在其他模型中，用该药物治疗增加了存在脑转移的小鼠的存活率。

“OXPHOS抑制可能是治疗这些患者的全新治疗策略，”戴维斯说。MD安德森研究人员正在努力开发临床试验。

该小组继续关注理解为什么脑转移更喜欢使用OXPHOS并确定OXPHOS抑制是否增强针对这种致命疾病并发症的靶向和免疫疗法的有效性。