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肝组织模型可以帮助研究RNA干扰的影响

2019-03-14 10:47:20 • 来源：

基于称为RNA干扰(RNAi)的过程的新疗法通过阻断患者细胞中的特定基因而具有治疗多种疾病的巨大希望。许多最早的RNAi治疗都集中在肝脏疾病上，因为携带RNA的颗粒往往会在该器官中积聚。

肝组织模型可以帮助研究RNA干扰的影响

麻省理工学院的研究人员现已表明，人体肝脏组织的工程模型可用于研究RNAi的影响，有助于加速这些治疗的发展。在3月5日发表在“ 细胞代谢 ”杂志上的一篇论文中，研究人员用模型证明他们可以使用RNAi来关闭导致罕见遗传性疾病的基因。使用靶向人肝细胞表达的不同基因的RNA分子，他们能够减少模型细胞中的疟疾感染。

“我们展示了你可以看看这类新的核酸疗法，特别是RNAi，如何影响罕见的遗传病和传染病，”Sangeeta Bhatia，John和Dorothy Wilson健康科学与技术与电气工程和计算机教授说。科学，麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所的成员，该研究的高级作者。

肝脏组织模型也可用于操纵代谢酶水平，这可以帮助研究人员预测不同患者如何代谢药物，使他们能够在药物开发过程的早期发现可能的副作用。

麻省理工学院的研究科学家Liliana Mancio-Silva是该论文的第一作者。其他作者包括Bhatia实验室研究主任Heather Fleming; 亚利桑那米勒，麻省理工学院的研究生; 和Alnylam制药公司的Stuart Milstein，Abigail Liebow，Patrick Haslett和Laura Sepp-Lorenzino。

肝脏模型

众所周知，人体肝脏组织难以在人体外生长，因此很难研究实验性药物如何影响肝脏。几年前，Bhatia及其同事首次证明，他们可以在特殊的微图案表面上生长人肝细胞，这是肝细胞的主要类型，周围是支持细胞。这种精密设计的结构创造了一个微环境，其中人体肝细胞的功能与人类相同。

从那以后，他们使用这种模型来测试小分子药物治疗疟疾和其他影响肝脏的疾病。在他们的新论文中，他们决定试图证明该模型对测试核酸如RNA的传递的有用性。通过RNA干扰，短链RNA可用于阻断特定致病基因的表达。

为了探索基于RNA的疗法，研究人员决定对两种不同类型的疾病进行建模：遗传性疾病和传染病。作为一种模型遗传疾病，研究人员选择了α-1抗胰蛋白酶相关的肝病。这种罕见的疾病导致α-1抗胰蛋白酶蛋白在肝细胞中错误折叠和积累，从而损害它们。

他们发现，它们传递给肝脏模型细胞的RNA可以将牵连蛋白的表达降低约95%。Bhatia说，许多其他肝脏疾病都可以从遗传操作中受益。

研究人员还测试了一种RNAi治疗方法，旨在通过抑制宿主表达的基因来治疗传染病，病原体通常利用该基因来感染宿主。在这种情况下，他们提供了干扰编码细胞表面受体的基因的RNA，疟疾寄生虫需要进入肝细胞并感染它们。

其他宿主基因可以用于治疗感染性疾病，如乙型肝炎。在一些患者环境中，Bhatia说，这种治疗方法可能比患者长期服用每日服用药物更好，因为单次注射RNA有已被证明可以将基因表达调低数周。

药物筛选

研究人员还表明，该模型可用于测试传统小分子药物可能产生的副作用。肝脏负责代谢这些药物，这些药物对肝脏的损害是临床试验失败的最大原因之一。

为了使问题更复杂，不同的人可以表达用于分解药物的不同水平的代谢酶，因此需要在不同条件下测试潜在的药物。这通常在用抑制某些代谢酶的药物治疗的人肝组织中进行。然而，这些药物不具有高度特异性，可以同时阻断多种代谢途径。

在这项研究中，研究人员使用RNA干扰来降低属于称为细胞色素P450的家族的两种代谢酶的水平。然后，他们能够测试肝细胞如何代谢对乙酰氨基酚(泰诺)和阿托伐他汀(立普妥)，在某些情况下可能会损害肝脏。他们表明，当存在不同水平的代谢酶时，组织模型准确地复制了这些药物如何分解。

Bhatia说，这种药物筛选可以使研究人员更容易测试许多不同类型人群的潜在反应，使用来自一个供体的细胞，用RNAi操纵。

在未来的研究中，研究人员计划研究这种模型是否可用于研究基因治疗，其中涉及提供编码缺失或缺陷基因的DNA。例如，可以通过递送血友病患者缺乏的凝血因子的基因来治疗血友病。

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