复杂的生物结构 - 一只眼睛，一只手，一只大脑 - 如何从一个受精卵中出现?这是发育生物学的基本问题，科学家们仍在努力解决这个问题，他们希望有一天能够应用相同的原理来治愈受损组织或再生器官。

现在，在2018年5月31日发表在“科学”杂志上的一项研究中，研究人员已经证明了将单个细胞群编程为自组织成多层结构的能力，这些结构让人想起简单的生物体或胚胎发育的第一阶段。

“生物学令人惊奇的是DNA允许将构建大象所需的所有指令包装在一个小胚胎中，”研究高级作者Wendell Lim博士说，他是蜂窝系主任和拜尔斯杰出教授。加州大学旧金山分校的分子药理学，NIH资助的系统和合成生物学中心主任，以及国家科学基金会资助的细胞构建中心的联合主任。“DNA编码了一种生长有机体的算法 - 一系列指令以一种我们仍然无法理解的方式及时展开。很容易被自然系统的复杂性所淹没，所以我们在这里开始理解最小化用于编程单元以自组装成多细胞结构的一套规则。“

发展的一个关键部分是，随着生物结构的形成，细胞相互沟通，并就如何在结构上组织自己做出协调的集体决策。为了模仿这一过程，由UCSF博士后研究员Satoshi Toda博士在Lim的实验室领导的新研究依赖于最近在Lim实验室开发的一种名为synNotch(用于“合成Notch受体”)的强大可定制的合成信号分子，这使研究人员能够利用定制的遗传程序对细胞进行编程以响应特定的细胞 - 细胞通信信号。

例如，使用synNotch，研究人员通过产生称为钙粘蛋白的维可牢(Velcro)粘附分子以及荧光标记蛋白来设计细胞以响应来自邻近细胞的特定信号。值得注意的是，只有一些简单形式的集体细胞交流足以使细胞集合改变颜色并自组织成类似于简单生物或发育组织的多层结构。

在他们最简单的这类实验中，研究人员将两组细胞编程为自组织成一个双层的球体。他们从一组表达信号蛋白的蓝色细胞开始，第二组无色细胞运动定制的synNotch受体，用于检测这种信号蛋白。当彼此分离时，这些细胞群无效，但当两组混合时，蓝细胞激活透明细胞上的synNotch受体并触发它们产生粘性钙粘蛋白和称为GFP的绿色标记蛋白。结果，无色细胞迅速开始变绿并聚集在一起，形成由其伴侣蓝细胞外层包围的中心核心。

研究人员继续对细胞群进行编程，以越来越复杂的方式进行自组装，例如构建三层球体或从一组细胞开始，这些细胞在形成分层球体之前将自身分成两个不同的组。他们甚至设计了形成“极性”开始的细胞 - 独特的前后，左右，头趾轴，定义了许多多细胞生物的“身体计划” - 通过表达不同类型的钙粘蛋白粘附分子，指示细胞组合分为“头部”和“尾部”部分或产生四个不同的径向“臂”。

这些更复杂的细胞编程技巧证明，简单的起始细胞可以编程随着时间的推移形成更复杂的结构，就像单个受精卵分裂和分化形成身体的不同部分和不同的组织，如皮肤，肌肉，神经，和骨头。Lim的研究小组表明，这些复杂的球状体也是自我修复的：当研究人员用共同作者Lucas R. Blauch和Sindy Tang博士(斯坦福大学)开发的微型断头台将多层球状体切成两半时。 ，剩余的细胞迅速重组，并根据其内在计划重新组织。

SynNotch最初由Lim实验室开发，共同作者Kole Roybal博士，现为加州大学旧金山分校微生物学和免疫学助理教授，现任干细胞生物学和再生助理教授Leonardo Morsut博士。南加州大学的医学和新论文的共同作者。

在未来，Lim想象通过多层synNotch信号编程编程更复杂的组织样细胞结构。例如，通过细胞 - 细胞接触或化学信号传导激活一种synNotch受体可以触发细胞产生另外的不同的synNotch受体，导致工程化信号传导步骤的级联。通过这种方式，Lim设想编程精细结构的自组织，这些结构最终将用于生长用于伤口修复或移植的组织。

“人们谈论3D打印器官，但这与生物学构建组织的方式完全不同。想象一下，如果你必须通过精心地将每个细胞放置在需要的位置并将其粘合到位来构建人类，” Lim是霍华德休斯医学研究所的调查员，也是加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心的成员。“同样很难想象你将如何打印完整的器官，然后确保它与血液和身体的其他部分正确连接。自组织系统的美妙之处在于它们是自主的并且紧凑编码。你放在一个或几个细胞中，它们生长和组织，自己照顾细微的细节。“

Lim说，他希望他的实验室的工作能够帮助指导科学家能够编程干细胞来修复受损组织，甚至建立新的器官，这些器官与身体其他部分的正确连接一起生长。

“这不是很好吗，”林说，“如果我们能够直接在体内生长一个新器官，以便它能够特定地连接到正确的位置，它应该在哪里?”