在过去的300万年中，大脑的进化在我们作为思考，解决问题和发展文化的物种的能力中发挥了重要作用。但是，使我们成为人类的扩张背后的遗传变化难以捉摸。在5月31日在Cell发表的一篇论文中两个研究小组确定了一个基因家族NOTCH2NL，它似乎在人类特异性皮层发育中起着重要作用，可能是我们大脑发育的推动力。NOTCH2NL基因延迟了皮质干细胞向神经元的分化，导致在整个发育过程中产生更多的神经元。这些基因仅在人类中发现，在人类大脑皮层的神经干细胞中大量表达，并且位于与神经发育障碍有关的基因组的一部分上。

“我们的大脑主要是通过扩展大脑皮层的某些功能区域来获得三倍的大脑，这必须成为我们成为人类的基本基础。我发现和解码的问题实际上没有更令人兴奋的科学问题了。神秘的遗传变化使我们成为了我们自己，“加州大学圣克鲁兹分校和霍华德休斯医学研究所的一篇论文和生物信息学家的共同资深作者大卫·奥斯勒说。

由Haussler和阿姆斯特丹大学的联合资深作者Frank Jacobs以及加州大学圣克鲁兹分校的Sofie Salama和Howard Hughes医学研究所领导的团队正在比较干细胞衍生的人类和猕猴大脑发育过程中表达的基因。模型当他们意识到他们可以检测到人类细胞中的NOTCH2NL而不是猕猴中的NOTCH2NL时。看着DNA，他们也没有在猩猩身上看到它，在我们最亲近的亲戚，大猩猩和黑猩猩中发现只有截短的，不活跃的版本。

重建NOTCH2NL基因的进化历史揭示了一种称为基因转换的过程可能负责修复NOTCH2NL的非功能性版本，该版本最初是作为一种称为NOTCH2的必需神经发育基因的部分重复。这种修复只发生在人类身上 - 他们估计它发生在3到4亿年前，大约在化石记录表明人类大脑开始扩张的同时。修复之后，但在我们与尼安德特人的共同祖先分歧之前，NOTCH2NL被重复了两次。

由布鲁塞尔自由大学ULB和VIB-KU Leuven的发育生物学家Pierre Vanderhaeghen领导的另一篇论文背后的团队从相关方向到达NOTCH2NL，在使用原发组织的胎儿大脑发育期间寻找活跃的人类特异性基因。“像我们这样的研究人员的圣杯之一就是找出人类发育和进化过程中对大脑，特别是大脑皮层负责的原因，”Vanderhaeghen说。“鉴于人类大脑的进化速度相对较快，人们很容易推测新进化的人类特异性基因可能有助于以物种特异性的方式塑造我们的大脑。”

寻找参与大脑发育的人类特异性基因证明具有挑战性，因为这些基因通常在基因组数据库中注释不足，难以与其他物种中存在的更常见的基因区分开来。Vanderhaeghen团队开发了一种定制的RNA测序分析，用于特异性和灵敏地检测人胎儿大脑皮层中的人类特异性基因。这使他们能够识别人类独有的35种基因库，这些基因在人类大脑皮层发育过程中具有活性，包括NOTCH2NL基因。

由于其祖先基因NOTCH2在控制皮质干细胞是否产生神经元或再生更多干细胞的信号传导过程中的重要性，因此他们注意到NOTCH2NL。他们发现在小鼠胚胎中人工表达NOTCH2NL会增加小鼠皮层中祖细胞的数量。为了更好地了解基因在人体中的作用，研究小组转向了人类多能干细胞的皮质发育体外模型，以探索NOTCH2NL功能。

在这个模型中，他们发现NOTCH2NL可以大大扩展皮质干细胞的数量，从而产生更多的神经元，这一特征有望区分人类和非人类皮质神经发生。“从一个干细胞中，你可以再生两个祖细胞，产生两个神经元，或产生一个祖细胞干细胞和一个神经元。而NOTCH2NL所做的是将这一决定略微偏向于再生祖细胞，后来可以继续Vanderhaeghen说，这是一个很小的早期效应，具有很大的后期后果，就像进化经常发生的那样。

Haussler的团队研究了NOTCH2NL未表达时发生的事情：他们将其从人类干细胞中删除并用它们生长称为类器官的皮质片。在源自NOTCH2NL耗尽的干细胞的类器官中，分化发生得更快，但是类器官最终变小。“如果你失去了NOTCH2NL，它会导致皮质干细胞过早分化为神经元，但同时非常重要的干细胞池会耗尽，”雅各布斯说。

NOTCH2NL在基因组上的位置，直到最近才被错误地映射，进一步支持其在人类大脑中的作用。已知称为1q21.1的基因组区域的重复或缺失分别引起巨头畸形或小头畸形，并且与一系列神经发育障碍相关，包括ADHD，孤独症谱系障碍和智力残疾。Haussler的研究小组研究了11名患有这一位点错误的患者，发现NOTCH2NL确实在重排事件中被复制并删除，这些事件与更大和更小的大脑尺寸相关。“我们真的希望基因处于1q21.1疾病区间，因为它具有逻辑意义，但在不正确的参考基因组中，它不是。然后我们发现了新的数据，我们意识到这是一个错误参考基因组!很少发生这种情况，当你想要看似虚假的东西时，事实证明它是真的。我不认为在我的职业生涯中会再发生过这样的事情，“奥斯勒说。

这部分基因组只是对序列和阅读的挑战。他们说，通过研究易于排序的区域，我们一直在寻找人类遗传学的灯柱。这些其他地区有很多信息，并且有一个合理的论据，即它们是真正的大锅在过去的几百万年中，这种快速变化，“他说。

因为NOTCH2NL是较大的大脑和1q21.1疾病易感性之间的进化权衡，所以研究人员都很快指出这里也有很多健康的变异。“这可能让我们成为一个大脑。这是一个福音。是的，这是一个祸害，因为我们可以让这些重组事件变得糟糕。但是我们在开发技术时真正对它进行测序的结果是这个基因有多个不同的等位基因。这种变异可能产生微妙和可塑性，这对于使人类成为人类非常重要，“Salama说。

关于NOTCH2NL，还有很多未知数。Haussler的团队指出，他们只能查看一小部分患者的基因组，并且他们的类器官模型没有解决皮层发育的后期阶段，而NOTCH2NL可能更为重要。Vanderhaeghen的研究小组想要解决的另一个重要问题是在脑中发现的其他人类特异性基因(特别是在1q21.1区域或与脑疾病相关的其他基因组区域中发现的那些基因)发展。虽然两个团队都能够证明NOTCH2NL参与了经过深入研究的Notch信号通路，但Vanderhaeghen承认，NOTCH2NL在分化和再生之间取得平衡的确切机制仍存在不确定性。

“令人惊奇的是，有很多信号通路可以控制胚胎的发育，并且在物种之间是完全保守的.Notch信号通路是最古老的通道。你可以在你看到的每一只动物身上找到它。它已被开发用只要动物已经存在，胚胎就会存在。然而，通过NOTCH2NL，这条途径最近才出现在人类血统中的创新，“Vanderhaeghen说。

“这一基因座在整个进化过程中都在不稳定，所以这些非功能性NOTCH2NL基因的修复可能随时发生，”雅各布斯说。“这可能发生在灵长类血统的早期，并对大脑发育产生了巨大的影响。但事实并非如此。有一个运气或机会问题对我来说仍然很有吸引力：你是如何从一个非常中立的东西出发的我们的基因组具有如此重要的功能，并被我们的物种用来选择这些重要的特性。“