人类有46条染色体，每条染色体的两端都被称为端粒的重复序列封顶。如果你向生物学家询问人类是否患有环状DNA，他们可能会说'不'。这是因为真核细胞核具有线性染色体，而原核生物具有环状核和质粒。然而，生物学家也知道，我们的大部分细胞都有线粒体，事实上，它们保留了循环DNA，染色体'M'，它们是从原核祖先遗传下来的。

然后人们可能会问：线粒体是否包含线性DNA?这第二个问题的正确答案，有点偷偷摸摸的问题，再次是肯定的。线粒体中的核仁确实需要是圆形的，以便复制DNA的机器起作用。线粒体中的转录与复制直接相关，并且还需要环化的类核。然而，线性类核以与线粒体网络内的圆形类核平衡的健康状态存在。这为细胞或组织提供了一种直接控制线粒体DNA丰度的方法，并暗示了线粒体的状态和丰度。

线性mtDNA的命运是什么?双链断裂(DSB)作为复制停滞的副产物或者受损和错误复制的核苷酸的DNA修复失败而不断产生。虽然核仁通常可在约90分钟内自行复制，但当核苷酸储存不足或变得不均衡时，DNA聚合酶会被悬挂干燥。当这种情况发生时，情况就会崩溃;必要因素开始离开复制 - 转录复合体，正确的校对成为常见的伤亡。

当涉及到DNA损伤时，通常认为完整的双链断裂是最差的。松散的末端基本上是带电线，可以以危险的方式重新组合以造成跨代的破坏。细胞核中的线性染色体使用端粒来保护其松散末端免受普遍存在的核酸酶的降解。复制这些特殊保护特征需要与复制染色体其余部分不同的过程。虽然线粒体显示能够使用同源重组和DNA连接酶修复某些DSB，但更常见的处理DSB的方法是用外切核酸酶来修复。

直到最近，人们才知道线性mtDNA是如何降解的。“自然”杂志上一篇新论文的作者现已表明，负责复制mtDNA的相同机制也会对其进行监管。发现所涉及的三种主要蛋白质，解旋酶TWNK，聚合酶POLG和外切核酸酶MGME1一起结合成功能单元。TWNK首先用于解开DNA，以便可以访问单个链。MGME1在单链DNA的5'至3'方向上具有强烈的偏向，然后开始消化一条链。

作者的关键见解是，另一条链同时由内置于POLG聚合酶的主要亚基中的天然3'至5'核酸外切酶活性加工。引入特定突变以消除核酸外切酶作用导致降解线性mtDNA的能力受损。POLG突变是线粒体疾病的常见原因，特别是在线粒体DNA消耗和缺失障碍中。现在存在大小的数据库只是为了跟踪新报告的POLG变体及其所有已知效果。

由于POLG的亚基编码在细胞核中(在核子核基因组内)，因此可以使用CRISPR基因编辑技术校正错误版本的POLG。mtDNA内的突变本身经常导致其他类型的线粒体疾病。有时，正常良性mtDNA变体的特定组合甚至可以产生疾病状态。不幸的是，CRISPR对于编辑线粒体的最小，紧凑的基因组没有多大意义。极少数候选位点的CRISPR甚至可能在mtDNA中具有物理可能性。对于这些类型的问题，最近可以获得可以在特定位置切割DNA的新设计核酸酶如TALEN(转录活化剂样效应核酸酶)和ZFN(锌指核酸酶)。

所谓的线粒体一次性基因组的美妙之处在于，完整的基因编辑不是解决疾病所必需的。所有人都需要做的是打开任何有害的类核，然后让内源性降解系统发挥作用。这里的主要困难是找出坏核的主要位置，以及如何专门定位它们。众所周知，不同的组织可以优先耗尽健康的线粒体，或选择性地积累受损的mtDNA。例如，成纤维细胞和骨骼肌与特定的身体病理学相关，而视网膜和小脑具有对神经功能的特异性损伤。

假设人们可以通过直接注射在体内的关键接入点补充mtDNA，则可以通过线粒体结合和清除的交替循环来全面改善股票。换句话说，适当包封的良好线粒体可以周期性地移植到血液，CSF或肌肉中。然后，经过一段时间的延迟，核酸酶治疗可以交替引入DSB和一段随后的降解。这至少在理论上可以将坏的线粒体稀释到任意小的浓度。这种策略甚至不需要核酸酶在靶向mtDNA的突变部分方面具有完全选择性。

我们称之为“线粒体免疫疗法”的另一种方法也可能是对克隆性突变mtDNA问题应用更多能量的一种方法。这将与现在非常成功的癌症免疫疗法类似地起作用。在某些疾病状况下，例如原发性胆汁性肝硬化，免疫系统错误地将天然线粒体定位的抗原解释为外来敌人。在这种情况下，它是在线粒体基质中发现的丙酮酸脱氢酶复合物的E2亚基，它是罪魁祸首。免疫系统还可识别特定的新生突变线粒体产物，以及裸mtDNA的原核特征。例如，如果血液或组织中的白细胞呈现，则低甲基化的CpG位点或氧化损伤的mtDNA可以是高度免疫原性的。

威尔康线粒体研究中心的研究人员Doug Turnbill和Robert Taylor提供了关于双链断裂可能发生和解决的一些额外见解(和警告)。在一篇特定的论文中，他们提出mtDNA缺失最常见于DNA损伤的修复过程中，而不是复制错误。更具体地说，它们提供特征性缺失由mtDNA的单链区段引发，而这些区段又由攻击双链断裂的核酸外切酶产生。游离的单链能够与其他单链mtDNA上的微同源或重复序列退火，并进行修复至完整但部分缺失的状态。

在后来的一篇论文中，这些研究人员报告说，线粒体疾病患者在黑质中显示出相当大的神经元丢失，这些患者都有POLG突变。考虑到在完全正常和健康的人群中，在其黑质神经元中发现的mtDNA中约有一半至少有一个缺失，开发治疗以修复这些可预测的侮辱应该是快速发展的线粒体医学领域的关键焦点。