一种具有令人惊讶的双重功能的酶

波恩大学的科学家们澄清了神经酰胺合酶的惊人双重功能。该酶不仅催化重要脂质生成的中心步骤，还具有开启或关闭脂质代谢相关基因的能力。该研究发表在Cell Reports上。

神经酰胺合成酶将脂肪酸与某些氨基酸连接起来形成所谓的神经酰胺。这些在生物体中具有许多重要功能。它们的重要性如此之大，以至于生产它们的酶在数百万年的进化中几乎没有变化。例如，果蝇果蝇的神经酰胺合成酶与人类非常相似。然而，与仅几毫米大小的昆虫相比，我们有六种不同的酶变体。

然而，果蝇是研究神经酰胺合成酶的理想选择。昆虫现在甚至可以提供一个困扰分子生物学家一段时间的问题的答案。因为大多数神经酰胺合成酶不仅具有一个区域用于将脂肪酸与氨基酸结合：“除了这个催化中心，神经酰胺合成酶通常还具有所谓的同源域，”LIMES的讲师Reinhard Bauer博士解释说。波恩大学研究所。

同源域是通常与DNA结合的蛋白质区域。它们主要存在于转录因子中。这些是附着在DNA上的蛋白质，因此可以防止某些基因被读取。然而，到目前为止，人们一直认为神经酰胺合成酶根本不与DNA接触。那么同源域的目的是什么呢?

神经酰胺合成酶关闭参与脂质代谢的基因

“我们能够证明果蝇中的神经酰胺合成酶也锚定在细胞核的内膜中，”该研究的第一作者Mariangela Sociale解释道。在所有动物中，细胞核充当一种包含DNA并因此包含遗传信息的文库。细胞当前需要的基因的转录物在细胞核中产生。“神经酰胺合成酶可以在这里结合DNA的某些区域，并关闭特定的基因，”Sociale说。

然而，合成酶不是任意做的，而是取决于苍蝇的营养状况。如果苍蝇正在挨饿，那么神经酰胺合成酶会释放它。因此，其中一个作用是现在可以读取脂肪酶3的基因。脂肪酶3将脂肪分解成其组分，然后可用于产生能量。然而，如果有足够的食物，脂肪酶3的基因仍然被阻断。脂肪不会分解，而是在专门的储存库中作为能量储存物沉积更少的时间。“因此，神经酰胺合酶在脂质代谢中具有重要的控制功能，”Bauer强调说。

几年前，LIMES研究所的科学家们已经发现了一种突变，导致果蝇减肥。研究人员因此将这种基因突变命名为“Schlank”，意思是德语中的“苗条”。“我们现在知道同源域内的突变可以导致这种Schlank表型，”Bauer解释道。“结果，酶不能再与DNA结合。”即使营养条件有利，苍蝇也会不断形成脂肪酶3。因此无法建立一个胖子仓库。

有趣的是，当研究人员将完整的小鼠神经酰胺合成酶基因插入Schlank果蝇时，这种效应就消失了。“因此，小鼠基因显然也能够调节苍蝇中的脂肪酶活性，”鲍尔博士解释说。“这取决于营养状况。这表明同源域在哺乳动物中起作用，并且可能在人类中也与其在果蝇中的作用相似。”

因此，神经酰胺合酶通常可以是脂质代谢中的中心控制中心。这将使同源域成为有希望的药物新目标，例如抗肥胖或糖尿病。神经酰胺合酶的转录因子功能也可能在其他疾病中发挥作用，例如罕见的，无法治愈的Zellweger综合征。

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