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记忆过去肠道炎症的细菌记忆

2019-06-19 14:56:15 • 来源：

已知微生物组或体内存在的微生物集合会影响人类健康和疾病，研究人员正在考虑将其用作下一代诊断和治疗方法的新方法。今天，来自正常微生物组的细菌已经在益生菌和癌症治疗中以其修饰或减毒形式使用。科学家利用微生物的天然能力来感知和应对与环境和疾病相关的刺激，以及将新功能融入其中的便利性。这在慢性炎性疾病如炎症性肠病(IBD)中特别有益，其仍然难以非侵入地监测。然而，

记忆过去肠道炎症的细菌记忆

为了使用微生物组的细菌作为生物标记传感器，它们的基因组需要用合成的遗传电路或一组共同作用以实现感觉或响应功能的基因进行修饰。这些遗传改变中的一些可能削弱或破坏正常的信号传导回路并对这些细菌有毒。即使在益生菌微生物耐受这些变化的情况下，工程细胞也可能具有生长延迟并且被微生物组的其他组分所击败。结果，益生菌和工程化治疗微生物迅速从体内清除，这使得它们不足以长期监测和调节生物体的组织环境。

由Pamela Silver博士领导的Wyss生物启发工程研究所的一个团队设计了一种强大的细菌传感器，在细菌菌株中具有稳定的基因回路，可在小鼠体内记录肠道炎症6个月。该研究为以前与活体诊断相关的挑战提供了解决方案，并可能使它们更接近人类患者的使用。该研究结果发表在Nature Biotechnology上。

Silver是Wyss研究所的核心教员，也是哈佛医学院生物化学和系统生物学的Elliot T.和Onie H. Adams教授，他认为该系统的第一个应用由于其无法通过IBD等慢性疾病患者的非侵入性手段及其对炎症的易感性。“我们认为肠道是一个很难看到的黑匣子，但我们可以利用细菌来照亮这些黑暗的地方。患者和医生们非常感兴趣，我们建立传感器，为IBD等肠道疾病的生物标志物建造传感器。结肠癌，“西尔弗说，”

该团队工作的关键是在电路中引入一个内存模块，该模块能够检测到感兴趣的分子，并在刺激消失后很长时间内对此暴露做出反应。由于细菌可以迅速从肠道中清除，研究小组使用了一种细菌菌株，它是小鼠微生物组的一部分，并将其设计为含有能够检测连四硫酸盐的感官和记忆元素。连四是在发炎小鼠肠如任一感染的结果而产生的瞬时代谢分子致病菌像鼠伤寒沙门氏菌和小肠结肠炎耶尔森菌或影响炎症的遗传缺陷。

由Wyss团队设计的合成遗传回路包含从自然系统采用的“触发元件”，特别是识别细胞中的生物标记物(在这种情况下为连四硫酸盐)，或者当不存在先前的传感器时可以使用合成方法开发。电路中的第二个元件是“存储元件”，类似于拨动开关，并且已经从攻击细菌的病毒中改编而来。它由两个基因(简单地说是A和B)组成，它们根据刺激是否存在而相互调节。在连四硫酸盐传感器中，当没有连四硫酸盐时，基因A的产物阻断基因B的表达。当在炎症期间产生连四硫酸并且被触发元件感知时，A水平降低并且基因B被诱导并开始关闭基因A的表达。B基因的表达还与报告基因偶联，该基因仅在它们打开记忆元件时才将细菌从无色变为蓝色。在第一次连四硫酸盐暴露之后很长时间，开关可以保持在开启状态。

在验证细菌液体培养物中传感器的功能后，该研究的第一作者David Riglar博士能够证明它在由鼠伤寒沙门氏菌感染引起的肠道炎症小鼠模型中检测到了连四硫酸盐。给予含传感器的益生菌后至六个月。通过对粪便物质的简单分析，证实合成电路的记忆状态是开启的，其DNA不变且稳定。“我们的方法是利用细菌的感知能力来监测不健康的组织或器官中的环境。通过添加保留记忆的基因回路，我们设想通过简单和非侵入性的粪便测试给人类益生菌记录疾病进展，” Riglar说。

Silver的团队计划将这项工作扩展到感知人体肠道的炎症，并开发新的传感器，检测各种其他疾病的迹象。

“Pam的工作展示了合成生物学推动医学发展的力量，因为它为几乎任何分子提供了合理和快速设计复杂传感器的方法。如果在人类中取得成功，他们的技术将提供一种更便宜，更具体的方法来监测肠道功能“在家里比现在使用的复杂成像仪器”，医学博士，博士，Wyss研究所创始主任，哈佛医学院血管生物学犹大民俗学教授和波士顿儿童医院血管生物学项目的Donald Ingber博士说。以及哈佛John A. Paulson工程与应用科学学院的生物工程教授。

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