犹他大学健康小组领导的研究小组称，一种微调神经酰胺脂质分子结构的酶可能代表新陈代谢的新靶标，包括糖尿病，糖尿病和心脏病。二氢神经酰胺去饱和酶1(DES1)从神经酰胺中除去了最后两个氢原子，从而有效地在骨架结构中添加了双键。犹他州大学健康研究人员的研究发现，喂食高脂饮食(HFD)的实验小鼠体内的DES1缺失或失活可导致神经酰胺产生减少，并改善葡萄糖耐量和脂质代谢，而不会改变动物的体重。科学家们说，研究结果表明神经酰胺在代谢健康和营养感知中的作用。

犹他州立大学健康与营养学教授他是该团队在《科学》杂志上发表的研究的共同资深作者。 “我们的工作表明，神经酰胺在代谢健康中具有重要作用。“我们正在考虑将神经酰胺作为下一个胆固醇。”研究小组的报告标题是：“ 靶向神经酰胺双键可改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性。”

作者写道，神经酰胺和二氢神经酰胺是脂肪和蛋白质代谢的产物，它们在肥胖和高脂血症的人类和非人类的灵长类动物中积累。“这些神秘的脂质已经参与了与代谢，生长和存活有关的许多细胞过程。”人体研究还将血清和组织中神经酰胺的水平与肥胖相关疾病(包括胰岛素抵抗，2型糖尿病和心血管疾病)联系在一起。事件。“的确，一些诊所已经开始测量血清神经酰胺，以衡量心血管疾病的风险。”

神经酰胺和二氢神经酰胺的结构包含连接至可变脂肪酸侧链的鞘脂主链。神经酰胺而不是二氢神经酰胺在骨架上包含一个双键，该双键会改变分子的生物物理特性。萨默斯实验室以前发现，减少神经酰胺可以逆转糖尿病和代谢性疾病的征兆，但经过严格测试的方法会造成严重的副作用。因此，这次由犹他州大学健康领导的团队出发，研究更微妙的变化(操纵双键)是否会对诸如胰岛素抵抗和肝脂肪变性等代谢因子产生影响。

为了进行这项夏季实验，小鼠可以在成年期关闭编码DES1(负责将双键插入神经酰胺分子中的酶)的基因，并使其在各种组织或肝或脂肪细胞中失活。由默克研究实验室前共同作者大卫·凯利(David Kelley MD)领导的另一个研究小组采取了另一种方法，将短发夹RNA(shRNA)传递到动物的肝脏中，再次阻止了DES1的产生。

给具有DES1正常水平的成年小鼠喂食HFD后，它们会迅速变得肥胖，并同时出现胰岛素抵抗和脂肪肝，这都是新陈代谢疾病的征兆。使用两种DES1靶向方法降低神经酰胺的小鼠均保持肥胖状态，但其代谢健康状况得到改善。肝脏中的脂肪积累被逆转，动物表现出更好的胰岛素和葡萄糖控制。来自脂肪组织或肝脏的基因耗竭相对地改善了葡萄糖耐量，降低了葡萄糖的循环水平(在进食和禁食的小鼠中)，胰岛素和脂肪酸。

萨默斯说：“他们的体重没有改变，但是他们处理营养的方式却有所改变。” “这些老鼠很胖，但它们却又快乐又健康。”进一步的研究表明，在让老鼠吃高脂饮食之前降低神经酰胺可以防止它们的体重增加和胰岛素抵抗。

研究人员还测量了神经酰胺如何影响新陈代谢，发现这些分子触发了促进脂肪储存的途径，但也损害了细胞利用葡萄糖作为燃料的能力。实验暗示了Akt / PKB途径的激活，这抑制了细胞合成和吸收血糖的能力。结果还表明，神经酰胺减慢了脂肪酸的代谢，部分原因是引起肝细胞增加了脂肪酸的储存，并触发了脂肪组织燃烧更少的脂肪。促进脂肪储存然后增加了神经酰胺的产生，神经酰胺在使细胞膜变硬方面起着另外的作用。

将所有这些功能结合在一起就可以得出一个整体模型，其中，当食物充足且细胞储存脂肪时，神经酰胺水平的升高会增强细胞的外膜，从而防止破裂。“担任这个角色通常是好的，但也有可能是不好的。”萨默斯实验室的研究生，合著者Trevor Tippetts解释说。提示提示，当持续存在高水平的神经酰胺时，在肥胖期间会出现问题。萨默斯的研究小组推测，代谢稳态的持续受损会导致胰岛素抵抗和脂肪肝疾病。

结果暗示了神经酰胺的正常作用。犹他大学健康研究助理教授Bhagirath Chaurasia，PhD说：“我们认为神经酰胺已发展成为一种营养传感器。”他建议神经酰胺可以作为一种信号，当脂肪摄入细胞中时，这种信号有助于人体的应对机制。不仅仅是精力充沛的需求，而且超过了存储容量。

研究人员建议：“我们推测，当组织的能量需求得到满足并且储存能力(即甘油三酸酯合成，途径)饱和时，神经酰胺可作为过量游离脂肪酸(FFA)的量度。” “发生这种情况时，过量的脂肪酸会溢出到鞘脂的合成途径中，从而产生神经酰胺和其他鞘脂，这些鞘脂会引发细胞反应，从而阻止类似洗涤剂的FFA异常溶解膜。”

降低人体内神经酰胺的潜在益处尚不清楚，但是有证据表明神经酰胺与代谢性疾病有关，一些诊所正在开展神经酰胺筛查试验，以作为心血管疾病风险的指标。Summers和Kelley正在开发DES1的药物抑制剂作为潜在的治疗剂。

研究人员说：“总的来说，我们在这里提出的发现表明神经酰胺有助于代谢疾病，并可能提供临床干预的机会。” “这些研究表明，抑制DES1可能会提供治疗肝脂肪变性和代谢紊乱的方法。”而且，正如Kelley指出的那样，“该项目提供了充分的验证，证明这是一种分立且高效的干预点。”