原始生殖细胞如何在胚胎性腺中开始精子和卵子的产生

在哺乳动物胚胎发育的早期，很早在生物体的最终形态形成之前，就将其细胞的宝贵子集留作后代以用于后代的繁殖。这项任务赋予该细胞子集一种特殊的永生性。当大多数胚胎细胞继续构建成长中的身体，并且它们的旅程在该身体中开始和结束时，被搁置的细胞称为原始生殖细胞(PGC)，最终将产生精子和卵，它们将在转身产生一个新的身体，生命的循环继续进行。

胚胎最早的细胞是多能的，这意味着它们有可能发展为许多不同的细胞类型，例如心脏，大脑，血液，但是这些细胞的后代最终会变成一种特定的身份，之后每个人只能产生一个单元格的类型。长期以来，科学家一直相信，一旦搁置了PGC，它们将立即致力于生产卵子和精子细胞的途径。然而，怀特海德研究所所长戴维·佩奇(David Page)也是麻省理工学院(MIT)生物学教授，霍华德·休斯医学研究所研究员，博士后研究员彼得·尼科尔斯(Peter Nicholls)的最新研究表明，原始生殖细胞命运可以保持更长的时间：直到更加接近胚胎发育的末期。在大多数物种中，PGC在性腺(睾丸或卵巢)形成之前就被搁置了很长时间，然后又进入这些发育中的性腺，最终它们会产生性细胞。佩奇和尼科尔斯发现有证据表明，这些PGC的命运直到他们到达性腺后不久才保持灵活。他们的发现发表在11月21日的PNAS期刊上，加深了我们对繁殖过程的理解。

佩奇说：“生物学中的一个基本问题是我们如何从一代传到下一代。” “而负责下一代生产的单元是该故事的重要组成部分。”

建立新的时间表来确定PGC何时发生，还可以阐明某些生殖道癌症的起源，包括睾丸癌，其发病率正在上升，并且已经是年轻男性中最常被诊断出的癌症。

尽管PGC是精子和卵子的前体，但它们也与胚胎干细胞等多能细胞具有许多共同特征。如果将迁移的PGC像胚胎干细胞一样进行分离和培养，则PGC会显示多能性指标，并且能够自发形成包含多种细胞类型(多能细胞的商标)的肿瘤。佩奇和尼科尔斯发现的证据证实，PGC到达性腺后不久，它们丧失了产生多能细胞系的能力以及其形成肿瘤的能力。从那时起，无论其环境如何，PGC都只能发育成卵和精子。

然后，研究人员着手鉴定促使PGC致力于仅产生卵子或精子的基因。首先，尼科尔斯(Nicholls)确定了一组基因，这些基因在PGC进入小鼠和人类的性腺时被激活，其中一些集中在那些似乎与多种动物性细胞定型有关的基因上，而不仅仅是在哺乳动物中。然后，他缩小了其中一个基因Dazl的范围，将其作为PGC成为性细胞不可逆转地致力于其路径必不可少的单个基因。尼科尔斯发现，当从小鼠中删除Dazl基因时，PGC进入性腺，但不会发育成卵和精子的定型前体，这表明Dazl是性细胞定型配方中的关键成分。

在没有Dazl的情况下，PGC仍未定型，在某些情况下会形成性腺肿瘤。研究人员认为，基于他们的发现，睾丸癌和其他性腺癌可能是由已进入性腺但未适当致力于成为性细胞的PGC引起的，因此容易形成肿瘤。在具有大量未定型PGC的Dazl缺陷小鼠中，四分之一的雄性小鼠中年轻时就有睾丸肿瘤。肿瘤的早期发作与睾丸癌的儿童和男性中观察到的一致，其中大多数年龄在45岁以下。

研究人员还发现，雌性Dazl缺陷小鼠发展出性腺肿瘤，尽管其发病率低于雄性。进一步的研究表明，睾丸环境特别有利于由未承诺的PGC形成肿瘤。

佩吉说：“由于未知的原因，睾丸癌正在上升，我们的发现表明该癌具有胚胎起源。” “了解原始生殖细胞的性质对于调查和解决这种疾病很重要。”

研究人员希望，除了提供对性腺癌的见解之外，他们的工作可以帮助改善实验室中干细胞对卵和精子的衍生。弄清楚性细胞定型过程的具体细节，应使研究人员可以在盘中重新形成它。尼科尔斯也对这项工作的进化意义感到兴奋：他发现证据表明性细胞定殖的相似过程在多种物种中均发生。特别是，对DAZL缺陷猪的研究(其与老鼠和人类的最后共同祖先生活在9500万年前)提供了有力的证据，证明这种DAZL依赖性过程自现代哺乳动物的早期就开始发挥作用。

尼科尔斯说：“这项工作完全改变了性细胞进入哺乳动物的时间。” “此外，我们的数据表明，不管最初建立原始生殖细胞的方式如何，一组共同的因素可能不仅影响哺乳动物的性细胞，而且可能影响所有脊椎动物的性细胞。”

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