模仿酶化学家产生大而有用的碳环

威斯康星大学麦迪逊分校的化学家从自然界中汲取灵感，发现了一种有效的方法，可以纠缠长的蛇形分子以形成大环，而环是许多药物的主干，但在实验室中很难生产。

这项工作可能代表了在解密经进化磨练的酶如何有效地产生天然化合物方面的初步进展。更直接的是，这种新方法可以帮助研究人员合成具有大环骨架的药物，例如用于肝炎的药物。这项研究发表在12月19日的《科学》杂志上。

大自然更喜欢长而柔韧的分子的混乱，而不是刚性环的秩序，这使化学家难以哄骗大环在实验室中形成。威斯康星大学麦迪逊分校教授说：“如果线性分子变得足够长，就好像末端不再知道它们之间已经连接了一样，它们与其他分子键合的可能性也一样。”报告的高级作者Sam Gellman教授。

然而，生物酶可以轻松地将这些末端结合在一起并形成各种大小的环。他们完成了这一壮举，这要归功于其复杂的三维形状充当专门的锁-线性分子像一把钥匙一样以正确的方式装配到位，以进行有组织的反应。

为了研究酶是如何工作并模仿其功能的，Gellman的研究小组转向了更小的三维蛋白质样分子(称为折叠分子)，他们的实验室帮助他们开发了这种分子。

因为折叠剂具有可以抓住柔性前体分子末端的三维形状，所以极大地增加了末端相互发现的可能性。同时，折叠剂催化正确的反应，将末端连接成一个封闭的环。结果是具有挑战性且有用的分子形状的直接且可预测的合成。

盖尔曼说：“作为化学家，我们看到酶在进行难以在烧瓶中完成的反应时有多么有效，但我们并没有真正理解它们是如何工作的。” “如果我们了解这些小型折叠式催化剂的工作原理，我们也许能够制造出对许多不同反应均有效的催化剂。最终，也许我们可以向真正具有酶样活性的折叠式催化器前进。”

研究生和主要作者Zebediah Girvin通过测试短螺旋形折叠器的功能开始了这项研究。吉尔文(Girvin)尝试使用折叠器弯曲包含9个碳原子的线性分子，以便形成环。但是，Girvin不是预期大小的环，而是一个两倍大的环，这是两个先驱分子先结合然后闭合圆的结果。

盖尔曼说：“这是科学界的普遍情况。您尝试某些事情并不能达到您的预期。” “挑战在于识别出令人惊讶的结果何时与最初的目标一样有趣，甚至更有趣。”

在这种偶然性的指导下，Girvin开始测试折叠夹如何生产出似乎更喜欢制造的更大的戒指。他发现，当折叠环发生反应的折叠位置在一侧彼此排列时，他可以轻松制造由12至22个碳原子组成的环。这种取向使各种线性分子的两端足够接近以至于融合。

作为新技术的概念验证，Girvin从头开始合成了天然产品罗布斯托尔。源自澳大利亚柔滑栎树的叶子，罗布斯托尔带有沉重的22原子环。

盖尔曼(Gellman)的团队对折叠剂催化其他有用反应的潜力感到最兴奋，并且可能有助于解开长期存在的谜团，即关于酶(自然界的化学专家)如何通过简单地排列正确形状的氨基酸构件来产生生命所需的分子。尽管这些答案还需要几年的时间，但他们发现的闭环技术可以更直接地用于合成候选药物。在日本和美国的晚期试验中使用的丙型肝炎药物Vaniprevir含有这种大环。

折叠器的真正潜力在于它们的多样性。化学家可以在实验室中制造几乎无限多种折叠剂，因为他们可以获得比天然蛋白质中更多的构建基块。这可以使化学家们制造出更多有用的催化剂，从而使Gellman申请了某些折叠剂的专利，并成立了Longevity Biotech公司来探索其治疗用途。

展望未来，丰富的选择将使研究人员能够以可能以意想不到的方式有用的形状排列这些催化剂。只有更多的研究可以证明。

吉尔文说：“我们还真的不知道这些催化剂的作用。” “要弄清它们的潜力将花费数年，而且重要的是，我们要放宽视野，并保持开放态度，以期我们可以使用这些新工具来实现目标。”

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