Rociletinib在EGFR突变及AZD9291用于抗EGFR抑制剂

非小细胞肺癌(NSCLC)的表皮生长因子受体(EGFR)编码基因发生突变，对批准的EGFR抑制剂敏感，但在大多数情况下，耐药性是由T790M EGFR突变介导的。Rociletinib(CO-1686)是在有或没有T790M 的EGFR突变NSCLC的临床前模型中均具有活性的EGFR抑制剂。

方法

在此1–2期研究中，我们将rociletinib用于EGFR突变的NSCLC 患者，这些患者在先前使用现有EGFR抑制剂治疗期间疾病进展。在研究的扩展阶段(第2期)中，患有T790M阳性疾病的患者接受rociletinib的剂量为每天500 mg每天两次，625 mg每天两次或750 mg每天两次。主要目标是评估罗赛替尼的安全性，副作用，药代动力学和初步抗肿瘤活性。在筛查期间进行了肿瘤活检以鉴定T790M。以连续21天的周期进行治疗。

结果

总共招募了130名患者。最初入组的57名患者接受了罗罗替尼的游离碱形式(每天一次150 mg，每天两次900 mg)。其余患者接受溴化氢盐(HBr)形式(每天两次500毫克至每天两次1000毫克)。尚未确定最大耐受剂量(最高剂量与剂量限制性毒性作用的比率小于33%)。唯一常见的限制剂量的不良事件是高血糖症。在一项包括每日两次接受900 mg游离罗格列替尼或任意剂量HBr的患者的疗效分析中，可以评估的46例T790M阳性患者的客观缓解率为59%( 95%置信区间[CI]，45至73)，

结论

Rociletinib在具有T790M耐药性突变的EGFR突变NSCLC 患者中活跃。

在EGFR T790M突变是耐药的最常见的机制，以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在谁拥有与肺癌患者EGFR突变(EGFR-突变的肺癌)。在临床前模型中，EGFR抑制剂AZD9291已被证明对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏化和T790M耐药性突变均有效。

方法

对于在放射学上记录有EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期肺癌患者，我们每天一次以20至240 mg的剂量给予AZD9291。该研究包括剂量递增队列和剂量扩展队列。在扩展队列中，需要进行肿瘤前活检才能确定EGFR T790M的状态。对患者进行安全性，药代动力学和功效评估。

结果

共治疗253例患者。在参加剂量递增研究的31名患者中，在所评估的剂量下未发生剂量限制性毒性作用。另外的222名患者在5个扩展队列中接受了治疗。最常见的全因不良事件是腹泻，皮疹，恶心和食欲下降。总体客观肿瘤缓解率为51%(95%置信区间[CI]为45至58)。在可以评估缓解的127例经中央确认的EGFR T790M 患者中，缓解率为61%(95%CI，52至70)。相比之下，在可以评估疗效的无中央可检测的EGFR T790M的61例患者中，缓解率为21%(95%CI，12至34)。中位无进展生存期为9.6个月(95%CI，未达到8.3)EGFR T790M阳性患者和2.8个月(95%CI，2.1〜4.3)，EGFR T790M阴性的患者。

结论

AZD9291在患有EGFR T790M突变的肺癌患者中非常活跃，这些患者在先前使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗期间已病情恶化

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