科普基因面板测序和乳腺癌风险预测及急性低氧血症性呼吸衰竭

寻找可能与患乳腺癌风险相关的基因变异时，测序技术的进步已使多基因测试或“面板测试”成为一种实用的选择。2013年6月，美国最高法院1撤销了Myriad Genetics关于BRCA1和BRCA2基因组DNA序列专利申请的具体主张。其他公司立即开始提供包括BRCA1和BRCA2在内的乳腺癌基因检测。随后的基因面板检测服务蓬勃发展(补充附录中的表1和表S1)，可在NEJM.org上获得本文的全文)，这在临床遗传学界和大众媒体中引起了极大的兴趣。2这些面板涵盖了总共100多个基因，特别提到乳腺癌是其中21个基因的适应症。但是，该技术可用的事实并不一定意味着这样的测试是适当的或可取的。

表2.

BRCA1

或

BRCA2

突变

携带者的筛选和治疗指南

。

根据ACCE(由疾病控制与预防中心建立)提出的框架，应该根据ACCE名称的四个标准对基因测试进行评估：分析有效性，临床有效性，临床效用和道德，法律和社会问题。3分析有效性是指测试检测突变存在与否的准确度。但是，在这里，我们将重点放在临床有效性的关键问题上：测试是否旨在确定与疾病风险相关的变异形式，并且这些风险是否得到了很好的量化?风险评估的有效性是面板测试临床效用的关键决定因素，而面板测试又应为临床实践中采用测试的决策提供依据。我们没有详细考虑谁应该进行测试，与任何给定的变体相关联的风险水平如何，这些变体可能被认为具有临床意义，或者如何管理该风险。但是，在一些国家/地区，存在管理与乳腺癌家族史相关的女性护理的大致相同的准则(表2)。这些指导原则是根据患者根据危险程度进行的分层，并为应提供筛查(通过乳腺X线摄影或磁共振成像)，降低风险的药物和降低风险的手术的女性识别提供指导。可以对这些建议进行修改，以反映出通过使用基因面板检测对风险变异的识别。无论对护理管理的建议如何，指南的基础都应基于对癌症风险的可靠估计。

在制定这些指南之前，需要考虑测试本身的适当性。实验室开发的诊断测试的分析有效性的确定属于1988年临床实验室改进修正案(CLIA)的职权范围，但是临床有效性和临床效用都不是评估过程的一部分。因此，尽管没有临床用途的新药将不会获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，但可以采用基因面板测试而无需审查有关其临床用途的数据。5,6最近的评论提出了FDA可能参与批准基因组测试的方式。7,8尽管我们承认这项工作的艰巨性，但我们建议在确定基因组测试的临床有效性之前不提供基因组测试。我们在下面考虑一些需要解决的关键问题。其他人则认为建立临床有效性是上市后的追求[ 8]，但我们认为，未能在将基因组测试提交监管部门批准之前不要求对基因组测试进行临床验证可能会导致对该技术的严重滥用。

急性低氧血症性呼吸衰竭患者是否应使用无创通气尚存在争议。低氧血症患者可以通过鼻导管使用高流量氧气进行治疗。

方法

我们进行了一项多中心，开放性试验，我们随机分配了没有高碳酸血症的急性低氧血症性呼吸衰竭的患者，其动脉血氧分压与300 mm Hg或更低的吸入氧分数与高流量氧之比治疗，通过面罩进行标准氧气治疗或无创正压通气。主要结局是在第28天插管的患者比例。次要结局包括重症监护病房，第90天的全因死亡率和第28天的无呼吸机天数。

结果

分析总共包括310名患者。高流量氧气组的插管率(主要结果)为38%(106名患者中的40%)，标准组的插管率为47%(94名中的44名)，无创通气的插管率为50%(110名中的55名)组(所有比较的P = 0.18)。高流量氧气组在第28天的无呼吸机天数显着增加(24±8天，而标准氧气组为22±10天，无创通气组为19±12; P = 0.02(所有比较)。使用无创通气时，标准氧气与高流量氧气(P = 0.046)在90天时死亡的危险比为2.01(95%置信区间[CI]，1.01至3.99)和2.50(95%CI，1.31至4.78)与高流量氧气相比(P = 0.006)。

结论

在患有非高碳酸血症的急性低氧性呼吸衰竭的患者中，使用高流量氧气，标准氧气或无创通气治疗不会导致显着不同的插管率。90天死亡率对高流量氧气的支持存在显着差异。

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