加州大学旧金山分校的研究人员在小鼠身上进行的一项新研究显示，在子宫内进行干细胞或酶疗法可能是缓解某些常导致怀孕失败的先天性疾病的途径，该研究表明，干细胞可以在产前进入胎儿大脑发育并弥补无法制造必需蛋白质的细胞。

每年，美国约有24,000名妇女怀孕。导致该问题的主要因素之一是一组先天性疾病，可导致一种称为“水肿”的病状，在该病中，胎儿体内的液体积聚往往是致命的。

UCSF的Tippi MacKenzie医学博士说：“这组易受伤害的病人在胎儿手术世界中相对被忽略了。”这项新研究的资深作者说。他从事了十年的遗传性疾病新疗法的研究，这种新疗法可以在出生前进行治疗。“我们知道这些患者可能会从许多药物治疗中受益。因此，这是我们首次尝试治疗其中一种疾病。”

这项新研究旨在探索MPS7(也称为Sly综合征)的治疗方法，这种疾病是由单个基因突变引起的。在这种疾病中，人体细胞缺乏一种酶来正确处理糖分子的大链，而糖链是正常细胞功能所必需的。狡猾综合症是相关代谢异常家族的一部分，可以使用类似方法在出生前进行治疗。

MPS7的发病率难以确定，因为据信许多患有该疾病的胎儿在出生前就死亡了。那些存活下来的细胞要定期注射其细胞不会自行产生的酶。

虽然这些注射可以提供一些好处，但这种酶在出生后无法通过血液进入大脑。在某些相关的代谢性疾病中，临床医生需要将酶直接注入大脑以治疗神经方面的疾病。但是由于所谓的血脑屏障(保护大脑免受血液中潜在有害物质的侵害)在出生前尚未完全形成，因此麦肯齐相信这种酶将在此阶段成功进入大脑。

对于代谢紊乱，反复输注酶的另一个问题是患者可以对酶产生免疫反应，他们的身体将其视为“异物”。由于胎儿的免疫系统倾向于将新的蛋白质视为“友好的”而不拒绝它们，因此在出生前将其注入可能会阻止这种免疫反应。

麦肯齐(MacKenzie)是UCSF母婴精密医学中心的共同负责人，是最早在胎儿期尝试任何形式酶替代的人之一。在共同第一作者罗素·维特(Russell Witt)博士的带领下，这些实验被证明是成功的，研究人员发现，在子宫内用这种酶治疗可以显着提高小鼠的出生率。

研究人员在出生后继续给予这种酶，最终导致了该酶的免疫耐受并改善了包括大脑和肝脏在内的多个器官。此外，在与Saul Villeda博士的UCSF实验室合作对小鼠进行的全面测试中，研究人员指出，MPS7小鼠的抓地力显着提高(通常较弱)，在某些情况下其抓地力接近正常的老鼠。

MacKenzie说，研究团队总共发现，子宫内酶的替代具有三项重大改进。“它会进入大脑，小鼠对它产生免疫耐受，这种治疗有助于维持胎儿出生。”

她说，这些综合优势克服了目前出生后进行酶治疗的主要方法的局限性，但并非全部。即使治疗成功地在子宫中进行，挑战仍然会出现。由于该酶仅在体内持续约两周，因此患者出生后仍需要定期注射。到那时，血脑屏障已经完全形成，因此该酶无法穿透大脑。

麦肯齐说，归根结底，答案可能在于提供胎儿干细胞，这种干细胞可以在大脑和身体的其他部位分化成新细胞，从而可以产生有缺陷的细胞无法产生的酶。

为了探索这种可能性，麦肯齐与研究员和外科住院医师Quoc-Hung Nguyen合作，将正常发育小鼠的血液形成干细胞移植到携带引起MPS7基因突变的胎儿小鼠中。研究人员最感兴趣的是看看这些细胞是否可以到达大脑，以及它们是否会转变为称为小胶质细胞的细胞，这些细胞是形成血液的干细胞。在正常发育的胎儿中，一旦成熟，小胶质细胞就会产生并存储必需的酶，并调节大脑的免疫环境。

Nguyen说，其他人也尝试过移植这些干细胞，但通常是在出生后进行移植，因此要获得功能齐全的小胶质细胞是一项挑战。他说：“我们想在胎儿出生前使用胎儿大脑的环境对这种移植物进行测试，在正常胎儿中，干细胞会迁移到大脑中变成小胶质细胞。” “我们的重大发现之一是这些细胞确实确实变成了小胶质细胞，因此在出生前进行移植具有巨大优势。”

Nguyen用荧光标记物标记了移植的细胞，因此他可以轻松地识别它们，并验证它们是否已成功穿过血脑屏障并迁移到大脑中。为了证实移植的细胞起着功能性小胶质细胞的作用，Nyugen对细胞产生的RNA进行了测序，并观察到它与小胶质细胞产生蛋白质的正确特征相匹配。

他还证实，干细胞也已进入肝，肾和其他器官，并且已成为在这些器官中产生所需酶所需的适当细胞类型。

研究人员发现，一旦干细胞植入大脑和身体并分化，它们便能够将酶传递至附近的细胞并恢复其功能，这一过程称为交叉校正。因此，移植的细胞在动物的生命中抵御了肝脏疾病和与MPS7相关的其他并发症。

MacKenzie说：“我们发现，即使只有1%或2%的健康细胞在循环中，也可以大大改善肝脏疾病。” “一个好的细胞实际上可以纠正多个其他细胞。”

提议的治疗方法的另一个优点是，在人类中，将使用目前用于胎儿输血的相同技术进行治疗，该技术已经在全国各地的医院中进行了数十年。“这意味着，如果我们确实可以对人类的这些疾病进行胎儿治疗，那么有朝一日可以在世界各地的多个中心提供这种治疗，而这个家庭不必走很长一段距离就能得到治疗。他们需要的照顾。”麦肯齐说。

由相似的有缺陷的单个基因引起的许多其他遗传性代谢疾病，Nyugen和MacKenzie也同意，他们的方法对于这些情况也可能是有用的。

Nyugen说：“这些令人兴奋的发现只是冰山一角。” “他们为治疗一系列疾病开辟了一种全新的方法。与此同时，还有许多工作要做，以优化对人类的治疗。”

为此，麦肯齐(MacKenzie)正在向美国食品和药物管理局(FDA)申请启动酶替代疗法的临床试验，该试验最终将招募10名患有MPS7和相关代谢异常的患者。她已经在进行类似的试验，将母亲的干细胞移植到发育中的胎儿中，以治疗称为α地中海贫血的血液疾病。通过拟议的酶替代疗法试验，她希望扩大胎儿分子疗法的范围，以治疗人类的代谢性疾病和血液疾病。

MacKenzie指出，尽管胎儿分子疗法尚未普及，但UCSF的环境和资源使她的团队能够拓宽领域，即使它正在发展中。“通过这项工作，我们正在将胎儿手术的前沿推向更新的，侵入性更小的疗法。与此同时，UCSF的同事正在对具有水肿的胎儿进行基因测序，以便有一天我们可以识别和治疗这些遗传病出生前，”她说。正是这种临床和研究环境可以加速将这种疗法推向人类。”