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嫁接的脑类器官提供对神经系统疾病的洞察力

2019-04-22 10:50:40 • 来源：

许多神经系统疾病 - 阿尔茨海默氏症，精神分裂症，自闭症，甚至抑郁症 - 在新疗法中都落后了。因为大脑是如此复杂，所以很难发现新的药物，即使药物在动物模型中很有前景，它通常也不适用于人类。

嫁接的脑类器官提供对神经系统疾病的洞察力

科学家们的目标是通过从患者身上取下皮肤细胞并将这些细胞转化为神经元来改变干细胞技术。然后研究人员可以在这些实验室培养的神经元中测试新药并研究疾病的发展，甚至测试通过移植使用这些“个性化神经元”进行组织替代以治愈大脑受损部位的潜力。然而，虽然生物学家已经成功地在用于诊断和治疗目的的培养皿或试管中培养基于干细胞的小脑状“类器官”，但这些模型系统距离代表大脑的复杂性还有很长的路要走。

来自Salk研究所的科学家报告了一种新的方法，可以通过移植到啮齿动物中确保它们获得足够的氧气和其他营养物质，从而开发更复杂的类器官模型。这项工作发表在2018年4月16日的Nature Biotechnology上，可以深入了解脑疾病治疗的发展;加快药品检测;甚至为有朝一日将人体细胞的健康人群移植到人的大脑中以替换受损或功能失调的组织铺平了道路。

“脑类器官是研究人类大脑发育和疾病的有力工具，”资深作者，Salk遗传学实验室教授Rusty Gage说。“但目前它们并不能完全代表原生生理环境。这项工作使我们更接近人类大脑更忠实，更具功能性的代表，可以帮助我们为神经和精神疾病设计更好的治疗方法。”

在培养皿或试管中生长的脑类器官在结构和功能上受到限制，因为没有血管系统，营养物不能到达其3D结构的内部。这减少了类器官的存活时间和复杂性，因为细胞不能经历多次分裂以增加其数量或使细胞类型多样化。虽然一些研究人员试图通过同时将血管组织移植到类器官上来解决这些局限性，但这种方法仍然不能完全模仿实际大脑的细胞微环境。

Gage实验室试图通过将基于人类干细胞的类器官移植到小鼠脑的富含血管的区域来复制更有利的生理环境。嫁接的人类器官整合到宿主环境中，形成称为星形胶质细胞的神经元和神经元支持细胞，并由免疫细胞进行调查。值得注意的是，研究小组不仅看到了原生血管，还看到了血液流过它们的血管 - 首先是类器官血管。

“这是一项重大成就，”Salk研究助理，该论文的第一作者Abed AlFattah Mansour说。“我们看到血管渗入有机体并为其提供血液，这令人兴奋，因为它可能是类器官长期生存的门票。”

作为研究的一部分，Salk团队在移植前将每个器官分成两半，并保持文化中的一半，以便他们可以直接比较两种环境的益处。他们发现，培养的一半在几个月后充满了垂死的细胞，而啮齿动物中年龄匹配的类器官是健康的。

为了确定移植的类器官是否具有功能性和健康性，该团队进行了钙成像测试，其中神经元在发射时产生染料。事实上，类器官内的神经元是以同步方式发射的。此外，该团队使用了一种称为光遗传学的技术(其中细胞对光有反应)以确认移植的神经元彼此之间以及与宿主生物形成连接，这也是第一种。

“这表明血液供应增加不仅有助于器官保持更长时间的健康，而且还能使其达到一定程度的神经复杂性，这将有助于我们更好地了解脑部疾病，”Mansour说。

动物中的人类移植已经在脑和其他组织中使用了数十年，以提高存活率并测试成熟功能。

“这项工作建立在我于1984年帮助开发的嫁接技术的基础上，”Gage补充说，他持有Vi和John Adler年龄相关神经退行性疾病研究主席。“令人欣慰的是，它与脑类器官一起发挥得非常好，它具有巨大的潜力来阐明神经精神疾病中的大脑功能。”

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