研究人员发现志贺氏菌在肠道转运中的早期依从性步骤

细菌病原体志贺氏菌通常通过受污染的食物或水传播，是发展中国家儿童和老年人死亡的主要原因。尽管科学家研究志贺氏菌已有数十年的历史，但尚未开发出有效的疫苗，病原体已对许多抗生素产生抗药性。马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员最近发现了感染周期中的早期依从性步骤，可以为疫苗开发提供新的治疗目标，甚至提供新的方法。

志贺氏菌在整个消化系统中移动时会穿过小肠，随后感染大肠，从而导致抽血，腹泻和脱水，从而导致志贺氏菌病。“我们希望确定志贺氏菌在疾病发展的早期阶段是如何与上皮细胞首次接触的，”该研究的资深作者克里斯蒂娜·法赫蒂博士说。“由于某些基因序列注释，以及志贺氏菌在标准实验室培养基中生长后出现的方式，因此认为志贺氏菌菌株不产生菌毛或其他粘附因子。”菌毛是短的毛状纤维，细菌细胞用来粘附在单个上皮细胞上以引起感染。

Faherty和研究小组的工作发现了菌毛有助于上皮细胞粘附的证据，这是志贺氏菌感染开始的重要一步。Faherty说：“我们通过在实验室培养基中添加胆汁盐和葡萄糖，模拟了志贺氏菌在小肠中所面临的条件。” “通过这种方法，我们发现了以前看不见的东西-基因表达谱使志贺氏菌能够通过附着在宿主的上皮组织上而开始感染的这一早期步骤。”

MGH粘膜免疫生物学研究中心的研究人员对志贺氏菌进行了全面的显微镜检查和遗传分析，以确定其离开胃后的后续步骤。他们的结果表明“至少三个结构基因促进了弗氏链球菌(菌株)2457T的粘附，促进上皮细胞的接触和生物膜的形成。” 换句话说，他们的发现与当前的假设相反，即基因簇中的关键成分无法产生菌毛或其他粘附因子。

在较早的研究中，Faherty及其同事确定，与胆盐接触会导致形成生物膜，即细菌群落的保护层。Faherty假设这种涂层可以使病原体在小肠的恶劣条件下生存，从而成功进入结肠。由于生物膜的形成需要粘附因子，并且由于从生物膜分散的细菌细胞更好地粘附于上皮细胞，该小组的下一步是研究在这些条件下粘附因子的表达。考虑到志贺氏菌不会产生粘附结构的假设，下一步确实有争议。然而，全面的分析提供了有力的相反证据。

合著者Rachael Chanin指出，该小组的最新研究证实了他们较早的分析，即“体内样”条件通过菌毛附着促进了生物膜的形成和对上皮细胞的粘附。“研究志贺氏菌的主要挑战之一缺乏能够忠实地概括人类疾病的动物模型，”查宁说。“尽管对病原体进入结肠上皮细胞时会发生什么进行了详尽而透彻的研究，但我们不了解在通过消化系统的过程中会发生什么或如何发生。细菌在进入前与宿主细胞接触或相互作用。我们的工作开始解决这些问题，并强调了类体内培养方法的重要性。这也表明这些方法可能会影响我们的实验结果，无论是有意还是无意的。”

在他们的胆汁盐和葡萄糖实验室模型取得令人鼓舞的结果之后，研究人员在他们的依从性分析中添加了另一个组件-人肠类器官。由从肠组织分离的干细胞产生的“小肠”代表人肠上皮的模型。研究人员用小肠升结肠进行研究，发现志贺氏菌的粘附结构使它们与上皮细胞发生了初步接触。“我们认为肠道类器官模型中使用的这些粘附因子可以复制与上皮细胞的接触志贺菌病初期在结肠中的表达。” Faherty说。

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