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整个外显子组测序通常不能充分分析DNA的大片段

2020-01-07 09:59:15 • 来源：

德克萨斯大学西南医学中心的专家们说，那些经过广泛基因测序的孩子们可能无法得到他们父母所期望的完整的DNA分析。

一项来自美国三大实验室的临床试验回顾表明，整个外显子组测序通常不能充分分析DNA的大片段，这是一个潜在的严重缺陷，可以阻止医生准确诊断潜在的遗传疾病，从癫痫到癌症。

德克萨斯大学西南分校的再分析显示，平均每个实验室只检查了不到四分之三的基因——34%、66%和69%——在检测特定疾病的能力上存在惊人的差距。

研究人员表示，他们之所以进行这项研究，是因为他们认为，在临床基因测序中，检测质量的巨大差异是普遍存在的，但没有得到充分的记录或与临床医生分享。

许多安排这些检查的医生并不知道这正在发生。他们的很多病人都是患有神经系统疾病的小孩子，他们想要得到最完整的诊断测试。但他们没有意识到，整个外显子组测序可能会漏掉一些更有针对性的基因测试会发现的东西。”

杰森·帕克，医学博士，病理学副教授

全外显子组测序是一种分析蛋白质生成基因的技术，越来越多地用于医疗保健，以识别导致疾病的基因突变——主要是儿童，但也包括患有罕见或未确诊疾病的成年人。然而，帕克说，充分分析一个外显子组中大约18000个基因的过程从本质上来说是困难的，而且容易出现疏忽。大约有一半的测试不能确定突变。

发表在《临床化学》(Clinical Chemistry)杂志上的这项新研究揭示了一些分析结果可能呈阴性的原因。

研究人员重新分析了2012年至2016年期间进行的36例患者的外显子组测试(来自三个国家临床实验室各12例)，发现结果截然不同，且与完全分析的基因不一致。一个基因不被认为是完全被分析的，除非实验室达到了一个行业接受的阈值，对所有编码蛋白质的DNA进行充分的分析，这被定义为每次测试至少对该片段进行20次测序。

值得注意的是，在所有36个样本中，只有不到1.5%的基因被完全分析。一项对实验室测试的回顾显示，28%的基因从未得到充分检测，只有5%的基因总是被覆盖。另一个实验室一直覆盖了27%的基因。

“当你开始考虑使用这些测试来排除一种疾病时，事情真的开始崩溃了，”Park说。“当这么多基因没有被彻底分析时，一个阴性的外显子组结果是没有意义的。”

例如，从36项测试中发现癫痫症的几率因分析的基因不同而有很大差异。一个实验室进行了几项病人测试，全面检查了四分之三以上与癫痫有关的基因，但同一个实验室有三个病人样本，其中只有不到40%的样本被完全分析。

来自另一个实验室的三项测试结果低于20%。

“当我们看到这些数据时，我们通常会询问实验室关于特定基因的覆盖范围，”该研究的通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心的临床遗传学家、医学博士加勒特·戈威(Garrett Gotway)说。“我不认为每次都能完全覆盖18000个基因，但90%或更多是合理的。”

这些发现建立在之前的研究基础上，之前的研究显示，在全基因组测序方面存在类似的差距和差异。全基因组测序是一种检测所有类型基因的技术，不管它们是否产生蛋白质。

Gotway说，他希望这些发现能促使更多的医生询问实验室哪些基因被覆盖，并推动测试质量的一致性提高。他还鼓励医生——甚至在订购测试之前——考虑整个外显子组测序是否对病人是最好的方法。

Gotway说:“在复杂的病例中，临床外显子可能是有帮助的，但如果一个孩子患有癫痫，并且没有其他复杂的临床问题，你可能不需要外显子。”“很有可能外显子组检测结果为阴性，父母们仍然对孩子患病的遗传基础感到疑惑。”

在这种情况下，Gotway建议进行一个更小的基因测试，完全分析一组与这种疾病相关的基因。他说，它们更便宜，也更有可能帮助医生找到答案。

UT西南医学中心

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