一项针对5,600万成年人电子健康记录的分析表明，涉及TNF的全身性炎症性疾病增加了罹患阿尔茨海默氏病的风险，但使用抗TNF生物制剂的患者的这种风险有所降低。

克利夫兰凯斯西部大学的Rong Xu博士和合著者说，类风湿关节炎(RA)显着增加了阿尔茨海默氏症的风险，但服用依那西普，阿达木单抗或英夫利昔单抗的患者风湿性关节炎的风险有所降低。

同样，服用依那西普和阿达木单抗治疗牛皮癣的人也有降低阿尔茨海默氏症的风险，研究人员在预印本服务器medRxiv上的手稿中报道。

患有以下全身炎性疾病的患者包括在本研究中：RA，强直性脊柱炎，银屑病关节炎，溃疡性结肠炎和克罗恩病。

在这项回顾性研究中，该团队使用了IBM Watson Health Explorys队列研究平台，该平台包含来自1999年至2018年每个州的18岁及以上患者的电子记录，以及私人保险，Medicare和Medicaid。患者根据疾病诊断进行分类和用药史。将所有类型的痴呆症归为一类，但排除了某些类型，例如亨廷顿病，帕金森病，Rett综合征和血管性痴呆。

作者指出，这三种生物制剂，作为大分子抗体，预计无法穿越血脑屏障。该试验中女性比男性略多，白种人患者比非高加索人多;70%的年龄在18至65岁之间。还研究了服用甲氨蝶呤的患者，甲氨蝶呤是一种抑制全身性TNF的免疫细胞活化小分子抑制剂，同时还使用TNF阻断剂。

作者指出：“多种全身性炎症性疾病部分是由活化的巨噬细胞产生的TNF引起的，这些疾病可以用TNF阻断剂有效治疗。”

该研究遵循了多年关于抗炎药如何影响认知的猜测。2015年发表的依那西普用于阿尔茨海默氏病的 II期临床试验显示出积极趋势，但认知，行为或整体功能无明显变化。然而观察数据表明可能存在联系：2016年的一项嵌套病例对照研究发现，服用依那西普的RA患者患阿尔茨海默氏病的相对风险较低，并且在今年早些时候，《华盛顿 邮报》报道辉瑞的保险理赔数据表明依那西普可使阿尔茨海默氏症的风险降低64%。

该分析比较了接受至少一种TNF阻断剂(依那西普，阿达木单抗和英夫利昔单抗)或甲氨蝶呤处方的患者对阿尔茨海默氏病的诊断，作为结果指标。如果至少已为患者写了一份门诊处方，则该患者被视为“正在服药”。如果患者接受单一TNF阻断剂治疗，则将其纳入研究，但如果接受两种或多种TNF阻断剂治疗，则将其排除。

接受依那西普(调整后的OR 0.34，95%CI 0.25-0.47)，阿达木单抗(调整后的OR 0.28，95%CI 0.19-0.39)或英夫利昔单抗(调整后的OR 0.52，95%CI 0.39-0.69)治疗的RA患者的风险降低的老年痴呆症。甲氨蝶呤还可以降低阿尔茨海默氏病的风险，特别是对于既有TNF阻断剂又有甲氨蝶呤处方史的患者。

接受依那西普(调整后的OR 0.47，95%CI 0.30-0.73)或阿达木单抗(调整后的OR 0.41，95%CI 0.20-0.76)治疗的牛皮癣患者，患阿尔茨海默氏病的风险也降低了。

研究人员观察到，性别或种族不会影响结果，但年轻患者显示出TNF阻断剂比年老患者受益更大。高加索人和非高加索人依那西普对痴呆的益处也存在显着差异，但仅对RA患者有效。

重要的是，作者指出，他们想了解用TNF阻断剂治疗是否可以简单地降低由合并症引起的阿尔茨海默氏病的额外风险，或者TNF阻断剂是否可以将风险降低到低于普通人群中的水平。炎症不是危险因素。

实际上，在接受阿达木单抗治疗的RA患者和接受依那西普或阿达木单抗治疗的牛皮癣患者中，阿尔茨海默氏病的风险已降低至低于一般人群的风险。

密歇根州大急流城Tetra Therapeutics首席执行官马克·古尼(Mark Gurney)博士说，这项研究的发现强化了迟发性阿尔茨海默氏病可能有多种原因的观念。格尼对《今日医学》说：“在这部分患者中，体内产生的TNF是阿尔茨海默氏病的重要危险因素，与APOE4等遗传危险因素的危害程度相同。”

徐和合著者指出，这项研究有几个局限性。电子病历质量或误诊可能影响结果。尽管该分析表明TNF阻断剂在阿尔茨海默氏病中具有潜在的治疗益处，但它并未着眼于预防或未解决疾病严重性如何影响结果的问题。

资料来源： medRxiv 2019; DOI：10.1101 / 19007666

研究重点和发现说明：

对于他们的研究，作者提供了连接TNF和TNF阻滞剂的理论框架，并指出巨噬细胞是通过TNF和其他促炎性细胞因子过量生产而引起全身性炎症的重要驱动器。小胶质细胞是在大脑中发现的巨噬细胞，来源于骨髓中相同的髓样干细胞。他们指出，从患有轻度认知障碍的人的脑脊髓液中收集的脑中TNF水平与随访6个月时进展为阿尔茨海默氏病有关。

作者报告说：“在小鼠中，两种类型的TNF受体TNFR1和TNFR2都参与细胞因子穿过血脑屏障的转运，而血液中的其他蛋白质则被排除在外。” “因此，TNF的全身性产生可能直接影响与阿尔茨海默氏病有关的大脑炎症过程。”