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新型法尼基转移酶抑制剂工艺分析

法尼基转移酶(FTas)抑制剂是一类新型的肿瘤靶向药物,其作用靶点为细胞信号转导通路中的Ras蛋白。研究证明,Ras基因突变后,由于Ras蛋白持续处于活化状态,会信号转导紊乱,进而导致细胞持续增生而发生肿瘤。而法尼基转移酶(FTas)抑制剂可抑制法尼基转移酶,使Ras蛋白不能被法尼基化修饰而不能结合于细胞膜并发挥作用,故有抗肿瘤作用。

图一 新型法尼基转移酶抑制剂1结构式

化合物1(图一)是百时美施贵宝(BMS)旗下开发的一款新型法尼基转移酶抑制剂。该药物的初步合成工艺路线如图二所示,该路线以D-苯丙氨酸2为原料,经甲酯化反应得到中间体3,然后与4-溴靛红酸酐反应得到中间体5;中间体5经硼 烷还原后得到中间体6,中间体6经氰化反应得到化合物7;化合物7与2-噻吩磺酰氯反应得到前体化合物8,最后经还原胺化反应得到目标产物1。

图二 抑制剂1初步合成工艺路线

以上路线可以以22%的总产率得到目标产物1,但存在一些需要解决的问题,比如,在将化合物5转化为中间体6的过程中需要利用到不利于大规模制备的还原试剂--硼烷,研究人员曾尝试利用不同的氢铝化物、硼氢化钠等还原剂来改善此还原条件,未能取得成功;此外,在将化合物6转化为化合物7的过程中需要使用过量的氰化物也不利于放大规模生产(主要从氰化物用于反应及储存两方面考虑)。基于这些存在的问题,BMS的研究人员设计了抑制剂1的二代合成工艺。

图三 抑制剂1的二代合成工艺设计

抑制剂1的二代合成工艺设计如图三所示,该工艺直接以氰基化合物9为原料,经溴代反应得到化合物10,与氨基醇11反应后得到化合物,然后与2-噻吩磺酰氯反应得到化合物13,进一步与本磺酰氯反应得到中间体14,还原中间体14中的硝基可以得到中间体15;中间体15可以在碱作用下关环后与4-咪唑甲醛反应得到目标产物1;也可以与4-咪唑甲醛反应得到化合物16后再在碱作用下关环得到目标产物1。但以上设计在实施中存在问题,例如:化合物9转化为中间体10的过程中使用大量的NBS,且产率低于50%。研究人员在试验中对二代工艺进行了多次调整,最终确定了图四所示的公斤级制备工艺。

图四 抑制剂1公斤级制备工艺

如图四所示,以氰基化合物9为原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应后得到护中间体17,然后再高碘试剂作用下得到醛18,并经还原胺化反应得到中间体12;中间体12与BSA作用后与2-噻吩磺酰氯反应得到中间体13,而后与苯环酰氯作用得到中间体14;中间体14中的硝基经硫代硫酸钠还原后得到中间体15,在碱性条件下关环得到前体化合物8,最后于4-咪唑甲醛发生还原胺化反应即可得到目标产物1。

改进后的工艺可以以8步反应高效的得到目标产物1,该路线相比于初始路线在安全性、经济性以及放大规模生产可行性上都有很大改善,BMS的工艺开发人员使用该路线可以单次生产规模达10公斤以上,总产率29%。新工艺的开发,为该工艺后续的临床前及临床研究提供了强有力的保障。

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