新技术显示癌细胞如何保护染色体免于腐烂

当染色体的绳索复制时，它会在末端磨损。没问题：染色体的末端有额外的麻线，因此磨损不会进入重要信息所在的绳索体内。这种额外的麻线被称为“端粒”。随着时间的推移和跨越复制，这种端粒细胞分解，直到染色体失去其保护性末端，这种“磨损”进入绳索，破坏染色体并导致细胞死亡。

这一切都很好 - 最终的细胞死亡应该是应有的。没有细胞死亡，细胞永生，细胞永生，就有癌症。癌细胞通过在降解时尽快建立起来抵消端粒的破坏。癌细胞通过用端粒酶对端粒进行捣蛋来实现这一点。基本上，当端粒酶发现并附着到端粒时，它会将重复的DNA序列添加到已经存在的重复DNA序列中，延长端粒并增加染色体的保护性末端。

肿瘤学家和癌症研究人员希望端粒酶不会这样做。没有这种恒定的端粒修复，染色体最终会降解，癌细胞会死亡。如果没有端粒酶与端粒的相互作用，癌细胞将是致命的。

由科罗拉多大学癌症中心研究员Thomas Cech博士，CU博尔德杰出教授，诺贝尔奖获得者，CU生物前沿研究所所长领导的研究使用CRISPR基因编辑技术(入围诺贝尔奖)和活细胞，单分子显微镜(这导致2014年诺贝尔化学奖的非附属研究人员Betzig，地狱和Moerner)第一次实时观察端粒酶和端粒之间的这种必要的相互作用。结果发表在Cell杂志上。

Cech和合着者Jens Schmidt，博士，Damon Runyon癌症基金会博士后研究员和科学家Arthur Zaug所看到的是，端粒酶扩散到整个细胞核，撞到了东西。端粒酶和端粒在细胞核中都不常见，但有时候有可能第一次击中第二个端粒酶。但端粒酶在端粒中点附着没有任何好处。为了保护染色体，端粒酶必须附着在绳子的最末端。因此，如果端粒酶到达端粒的中间，它很快会分离并再次尝试。切赫和他的同事称之为“探索”。只有当探测结果在端粒末端直接命中时，端粒酶才会附着并停留。

“这就像通过TripAdvisor寻找你想住的地方一样，”切赫说。“你探索不同的酒店，最后你找到一个拥有你想要的所有功能的酒店。”Cech称这种机制“似乎是一种罕见的小型机器可以在核心的复杂景观中找到其非常罕见的着陆点的最简单方法。”

想一想：端粒酶通过细胞核均匀扩散。当碰巧碰到端粒上的任何位置时，它会短暂地粘住，从而增加端粒附近端粒酶的浓度，从而增加端粒酶碰到端粒末端的可能性。

该小组能够通过使用CRISPR DNA编辑技术将代码插入到制造端粒酶的基因中，从而使这一过程变得可见。该插入的代码制造了荧光蛋白，其附着于端粒酶。然后该小组使用了一些所谓的纳米透镜来观察这种荧光蛋白。“对我而言，令人惊奇的是，三年前，你不可能做到这一点。这就是生物学在生物学方面发展的速度，只是前进，”切赫说。

以前，看得足够近以观察单个蛋白质的荧光将需要“固定”细胞并用显微镜观察它。这本来是一个快照。在此放大率下查看活动单元内的进程的能力就像拍摄视频一样。“通过这种固定细胞成像，我们没有看到动态，”切赫说。“并且快速扩散的端粒酶在背景中是看不见的，褪色的或丢失的。”

切赫指出，这种CRISPR辅助纳米技术可能会被端粒研究领域以外的科学家所采用。他还希望这一具体发现有助于筛选抗端粒酶药物。“目前我们还没有很好的端粒酶抑制剂。我们不知道我们的第一代这些药物在哪一步干扰，所以我们不知道如何优化这些候选药物的抗癌作用，”Cech说。药物是否会阻止端粒酶的组装?是否可以防止端粒酶在端粒附近移动?它会阻止探测吗?它能阻止端粒酶发现端粒吗?“了解药物阻断端粒酶延长端粒能力的位置可能对多种癌症有广泛的适用性，”切赫说。

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