基因组编辑降低了大型动物模型中的胆固醇为人体试验奠定了基础

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员的说法，利用基因组编辑灭活一种叫做PCSK9的蛋白质可以有效地降低恒河猴(一种猴子)的胆固醇水平。这是使用基因组编辑在大型动物模型中临床相关减少基因表达的第一次证明。该团队本周在Nature Biotechnology上发表了他们的研究，他们描述了一种治疗心脏病患者的可能的新方法，这些患者不能耐受PCSK9抑制剂 - 通常用于对抗高胆固醇的药物。

通常，PCSK9蛋白阻止受体去除肝脏中过量的LDL(“坏”胆固醇)。在临床中，还显示抑制PCSK9可降低人类的LDL。然而，一些高胆固醇血症患者- 一种极端形式的心血管疾病 - 不能耐受这些药物。该研究表明，基因组编辑有望成为这些患者的治疗方法。

“大多数情况下，这些患者都会反复注射抗PCSK9抗体治疗，”第一作者，医学研究副教授Lili Wang博士说。“但是，我们的研究表明，通过成功的基因组编辑，不能耐受抑制剂药物的患者可能不再需要这种类型的重复治疗。”

位于北卡罗来纳州达勒姆的生物技术公司Precision Biosciences的Coauthors设计了一种名为大范围核酸酶的酶，用于特异性识别和灭活PCSK9基因。在这项研究中，科学家们使用携带大范围核酸酶的腺相关病毒(AAV)载体来破坏灵长类动物肝脏中的PCSK9基因。

在用中等剂量和高剂量AAV载体治疗的动物中，PCSK9水平降低45%至84%，LDL水平降低30%至60%，临床相关和稳定降低。活检肝组织的分子分析也证明基因组编辑诱导了40%至65%的PCSK9基因突变。重要的是，本研究中使用的AAV载体剂量已安全有效地用于血友病患者的AAV基因替代疗法的临床试验。

“我们最初使用多种传递和编辑方法的工作产生了非人类灵长类动物中最令人印象深刻的数据，当我们将AAV与工程化的大范围核酸酶进行配对进行编辑时，”资深作者James M. Wilson，医学博士，博士说。宾夕法尼亚大学医学与儿科学教授和基因治疗项目主任。“我们利用我们在基因治疗领域30多年的经验来推动体内基因组编辑的转化科学研究，并在此过程中强化了非人灵长类动物早期研究评估安全性和疗效的重要性。”

未来的研究将集中于减轻免疫毒性的方法以及PCSK9基因内所需位点之外的靶标编辑的发生。除了患有高胆固醇血症的患者外，这些数据还应该告知这种方法可能用于其他基因突变引起的广谱肝脏代谢疾病。

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