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在切割和修复DNA损伤之前酶遵循两步验证系统

2019-06-30 09:48:08 • 来源：

显示隐藏的纳米级生命复杂性的显微镜已经详细地展示了参与DNA修复的酶如何发挥其分子魔力。这种被称为Flap核酸内切酶1或FEN1的酶在癌症和其他类型的疾病中经常高度过表达或有缺陷。现在，研究人员知道它是如何运作的，他们计划利用这些信息来设计一种抑制剂，KAUST生物科学副教授萨米尔哈姆丹说，他将这项研究带到了FEN11。

顾名思义，FEN1去除了在基因组修复或复制过程中悬挂在双螺旋边缘上的单链DNA悬垂的“襟翼”。科学家已经就FEN1如何运作提出了许多理论，但目前还不清楚这种酶究竟是如何识别基因组中的损伤以及它如何消除这种错误。

为了进一步了解，Hamdan和他的同事转向了一种复杂的显微技术，称为单分子荧光共振能量转移或smFRET。该方法重复对同一区域进行成像，每次打开和关闭标记不同分子的不同发光探针。将这些图像叠加在一起产生具有毫秒至亚毫秒时间分辨率的纳米级质量分子电影。

通过这种方式，包括第一作者Fahad Rashid和其他几位KAUST研究生在内的团队表明，如果检测到损伤，FEN1首先会弱化DNA。只有这样，如果它是FEN1可以修复的那种损害，那么酶会锁定并开始工作。

“通过这个两步验证机制，”Hamdan说，“FEN1遵循旧木匠规则'措施两次并削减一次。'”

考虑到FEN1对复制和修复的重要性，Hamdan表示FEN1在几种类型的癌症中高度过表达或与酶相关的功能性突变与癌症和各种疾病相关并不奇怪。因此，寻找阻断FEN1功能的药物可以提供高效的抗癌策略，而KAUST研究可以通过两种方式帮助完成这项任务。

“首先，通过了解FEN1如何起作用的分子机制，我们将更好地了解FEN1中的缺陷如何导致人类疾病并导致基因组不稳定，”Hamdan说。

“第二，我们的工作确定了FEN1特有的基质识别路径中的关键中间步骤，这将为FEN1的具体目标提供新的方向。”

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