个体化T细胞疗法显示出针对HBV相关HCC的临床有效性的迹象

工程化携带乙型肝炎病毒(HBV)特异性T细胞受体(TCRs)的T细胞的多次过继转移已导致乙肝表面抗原(HBsAg)阴性肝转移后患者的客观阳性反应移植。该患者今天在法国巴黎举行的2018年国际肝病大会上的一次报告中描述了几乎所有肺部病变的体积减少，并且在肺部或肝脏中没有检测到新的病变。

HCC是最常见的原发性肝癌，全世界超过50%的病例被认为与慢性HBV有关。由于预后不良和治疗选择有限，HCC是全球癌症死亡的第二大常见原因。肝移植是一些患者的选择，但HCC在多达20%的病例中复发，肺部是最常见的转移部位。细胞毒性T细胞在其表面上的TCR识别受影响细胞表面上存在的短表位并启动一系列细胞毒性机制时，在杀死癌细胞和感染细胞中起关键作用。在HBV相关的HCC肿瘤中，整合的HBV DNA可以导致致癌转化和细胞表面上HBV表位的表达。

“我们假设HCC细胞的HBV转录组谱可以指导HBV特异性TCR的选择，用于工程T细胞的HCC靶向免疫治疗。” 新加坡杜克新加坡国立大学医学院新兴传染病项目的Anthony Tan博士解释说，该研究的主要作者。“我们首先必须测试肿瘤细胞中短的，整合的HBV DNA片段是否能够产生细胞毒性T细胞识别的HBV表位。”

在HBV感染的血清学标志物阴性的天然HBV相关HCC系中表达整合的HBV DNA的短的特异性区域的表征鉴定了在细胞表面上功能性呈递的HBV表位。这些HCC细胞可以通过T细胞在体外裂解，所述T细胞经工程改造以表达对已鉴定的表位具有特异性的TCR。类似的分析能够鉴定HBV包膜区域，该区域由来自肝移植患者的原发性HCC的整合HBV DNA片段编码，所述肝移植患者在肺中具有HBsAg阴性HCC转移。使用mRNA电穿孔将特异于该HBV包膜区域的TCR引入T细胞中。将所得HBV特异性TCR T 细胞多次过继转移到患者体内，进行6个月。

没有观察到与治疗相关的不良事件，并且在治疗之前和治疗期间进行的计算机断层摄影成像显示出客观的阳性反应，几乎所有检测到的肺部病变均体积减少，迄今为止在肺或肝中未检测到新的病变。截至2018年1月，肺部肿瘤病变保持稳定。

“与先前使用病毒载体的技术相比，使用mRNA电穿孔进行外源性TCR表达降低了这种方法的潜在毒性，”Tan博士说。“这种新的免疫治疗策略的进一步发展可能为治疗HCC提供新的希望。”

“这项研究进一步探讨了免疫治疗在晚期HCC治疗中的潜在有益作用，”西班牙巴塞罗那医院诊所的Alejandro Forner教授和EASL理事会成员说。“通过这种有趣的方法，作者已经能够为HBV相关的HCC患者开发一种个性化的T细胞过继性免疫疗法，并且具有良好的临床疗效迹象。需要进一步的研究来证实这种策略是患者可行的选择。 “

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