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研究人员发现刺激细胞回收过程的新方法

2018-11-30 16:52:42 • 来源：

布朗大学研究衰老的生物学研究人员演示了一个新的战略促进自噬,细胞重建自己的过程通过回收自己的破损的部件。在发表在《细胞》杂志上报道的一项研究中,研究人员表明,该方法提高了蠕虫和果蝇的寿命,在人类和实验细胞暗示的策略可能是有用的在未来治疗阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化症和其他与年龄相关的神经退行性疾病。

研究人员发现刺激细胞回收过程的新方法

“自噬功能障碍存在一系列与年龄相关的疾病,包括神经退化,“路易斯·拉皮埃尔说,助理教授的分子生物学、细胞生物学和生物化学在布朗领导的工作。“我们和其他人认为,通过学习如何影响这个过程的药物,我们可以影响这些疾病的进展。我们这里是一个新的和守恒的入口点刺激自噬."

自噬近年来已成为一个热点话题,获得其发现者2016年诺贝尔生理学和医学奖。这个过程包括错误折叠蛋白质的围捕和过时的细胞内细胞器为囊泡,称为自噬小体。然后,自噬体与溶酶体融合,一个enzyme-containing细胞器分解那些细胞大分子细胞并将其转换为组件可以重用。

拉皮埃尔和他的同事们想知道他们可能会增加自噬通过操纵一个转录因子(一种蛋白质,基因的表达和关闭),调节自噬活动。为了切换自噬活性的转录因子,它需要本地化细胞的细胞核。所以拉皮埃尔和他的团队筛选基因,提高水平的自噬转录因子,称为TFEB,细胞核内。

使用线虫线虫,屏幕发现减少一种叫做XPO1的蛋白质的表达、传输蛋白核,导致核TFEB的线虫版本积累。积累是与自噬增加标记,包括增加自噬小体,自吞噬泡以及增加溶酶体生物转化。也有明显增加,对线虫的寿命大约15至45%。

“我们显示的是通过阻止逃跑的核转录因子,我们不仅可以影响自噬但我们可以增加寿命,”拉皮埃尔说。

下一步是看如果有药物能模仿的影响基因抑制用于筛选实验。研究人员发现,核出口的选择性抑制剂(sin),最初开发抑制XPO1治疗癌症,有类似的无形中增加吞噬的标记,显著提高线虫的寿命。

研究人员然后测试正弦的转基因果蝇作为模式生物的神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症。这些实验显示一个小但显著增加对果蝇的寿命。“我们的数据表明,这些化合物可以减轻一些神经退化在这些苍蝇,“拉皮埃尔说。

作为最后一步,研究者开始看看XPO1抑制也有类似的影响在人类细胞自噬在线虫。治疗后一种人类的文化与正弦海拉细胞,研究人员发现,事实上,在核TFEB浓度增加,自噬活动和溶酶体生物起源的标志。

“我们的研究告诉我们,调节细胞内的分区TFEB守恒从线虫到人类和正弦可以刺激人类的自噬,”拉皮埃尔说。“正弦癌症临床试验中显示最近的容忍,所以潜在的使用正弦治疗其它老年性疾病。”

拉皮埃尔说,未来的研究将集中在测试这些药物在临床相关的神经退行性疾病的模型。但这最初的研究是一个概念证明这个策略作为一种手段,提高自噬和潜在的治疗与年龄相关的疾病.

拉皮埃尔教员在生物学上的新批准中心布朗转化科学研究所内的老化。这个中心,由生物学教授约翰•Sedivy研究衰老的生物机制。该中心的任务是扩大生物医学研究和教育项目用生物老年学家的新兴学科,并带来相关的科学发现衰老和疾病有关。

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