对酵母适应性的大规模研究有助于解释癌症的演变

基因为身体中的细胞提供指示，告诉他们该做什么而不是为了最佳地发挥作用。基因的微小变化(称为突变)可能会产生重大影响。类似于计算机编码中的故障，基因编码中的故障可能导致细胞系统失控。然而，并非所有突变都是坏的。适应性进化过程选择促进酵母种群和癌症中快速和不受抑制的生长的突变。当癌细胞通过克隆自身繁殖时，许多突变传递给后代。其中一些是“搭便车” - 一直是骑行，但基本上是无害的 - 其他人是“驱动因素”突变，负责癌症的增长。

这种突变可能是癌症的最大优势，但它们也可能是它的致命弱点：通过治疗靶向驱动突变可以抑制癌症的生长。癌症治疗中的精准医学建议使用基因组测序来确定哪些基因突变或突变是推动患者癌细胞生长的原因，但为了实现这一目标，必须能够识别致癌驱动因素突变。

不幸的是，确切地确定哪些突变是人类基因组中的驱动因素就像试图在众所周知的干草堆中找到一根针。

一种可能的解决方案：查看较小的草堆中的突变。

利哈伊大学生物科学助理教授格雷戈里·朗和他的团队正在研究基因组如何使用实验室酵母群进化数千代，酵母的基因组大小是人类基因组的千分之一。酵母，与烘焙和酿造啤酒中使用的酵母相同，通过分裂快速繁殖，使其成为研究无性种群(如癌症)适应性进化的良好模型系统。

“酵母经历了每90分钟一代 - 在24小时内十代，”郎说。“与人类癌细胞不同，我们可以在实验室中维持数百个相同的酵母种群，然后将它们进化数千代。”

Lang和他的同事们最近采用了这种大规模的方法来量化11个实验进化酵母群体的116个突变对生长的影响。他们发现只有20%的突变成功是司机; 其余的都是为了骑行。他们的研究结果已发表在美国国家科学院院刊(PNAS)的一篇文章中，该文章称：“搭便车和上位性会引起适应人群的队列动态”，由Sean W. Buskirk和Ryan Emily Peave共同撰写。

“如果你想要获得促进生长的进化上显着的突变谱的真实图像，需要对个体突变进行全面研究 - 使用人类基因组很难进行，”Lang说。“在我们用酵母进行的实验中，我们能够'洗牌'以隔离数千个孢子 - 全部来自同一个祖先 - 每个都有随机组合的进化突变来分析。这种大规模的方法可以让我们测量，很好精确度，每个突变的适应性效应。然后我们可以量化某些突变或突变组合对生长的重要性。“

“洗牌”以了解基因突变

一旦Lang和他的同事改组了酵母群体的基因组，他们就使用全基因组测序来推断哪些突变或突变组合正在推动增长。

“搭便车者的频率不会增加，”郎说。“司机将以与健身效果成正比的速度增加。”

而不是寻找常见的突变 - 正如对一些癌症基因组所做的那样 - 然后推断这些突变必须是驱动因素，Lang的方法测量所有突变的影响，使得能够识别更微妙的动力学。

通过直接测量1,000代单一酵母菌株中所有突变的适应性效应，研究人员能够明确地识别和量化驱动突变的适应性效应，否则基于复发的方法可能会错过。

“将我们的结果与我们曾尝试过的先前基于复发的方法进行比较，我们发现我们错过了具有'弱'或小影响的动力学，以及罕见的突变，”Lang说。

该团队确定了一个突变组，其中突变相结合，提供的健康效益大于其个体效应的总和。换句话说，一起传递的两个突变的相互作用对生长产生了积极的影响。它们都没有产生实质性的影响。

尽管酵母基因组已被广泛研究，但此遗传相互作用尚未被发现。

根据Lang的说法，这一发现说明了实验进化的力量，以选择增加生长的突变组合以及识别这种相互作用的方法。

郎说，他的团队在酵母中发现的确切突变不太可能发生在癌症中。然而，他认为了解酵母适应的动态可以提供对其他系统(如癌症)中基因突变动态的深入了解。

“在酵母中，我们有工具来回答我们希望能够为癌症群体回答的问题类型，”Lang说

“未来的工作将包括确定酵母中的其他遗传相互作用，”Lang说。“实验进化是一种很好的方式，可以增强我们目前对个体突变适应的作用以及它们之间相互作用的认识，这种知识有朝一日可能导致人类医疗保健的进步。”