科学家发现主开关打开沉默的生物合成基因簇

细菌提供了一些当今最不可缺少的抗癌和抗菌药物。然而，这些化合物仅包含其可能产品的一小部分。现在，研究人员已经找到了一种释放其作为天然产品分配器的全部潜力的方法。天然产物由称为生物合成基因簇的细菌基因组的部分产生。这些聚类中的大多数都是沉默的，这意味着它们不会产生任何化合物，但它们代表了激活和开采可能的新药物的有趣目标。虽然之前的研究工作主要集中在个体集群上，但普林斯顿大学的科学家们已经发现了一种模式细菌Burkholderia thailandensis的全球调节剂，它可以同时“开启”大量的沉默簇。

普林斯顿大学化学助理教授，相关作者Mohammad Seyedsayamdost在“ 美国国家科学院院刊”上发表的研究报告称，“天然产品调节和生态功能通常落后于应用。” “我们使用青霉素作为抗生素，但我们真的不知道微生物为什么会这样做。”

研究天然产物生物合成的调节，研究小组发现称为scmR的LysR型转录调节因子是基因簇表达的全球守门者。他们通过从细菌的基因组中删除它来证明调节剂的抑制能力，并观察到20种B. thailandensis的生物合成基因簇中有13种释放新产物。

其中一个被转换的沉默基因簇产生了malleilactone，据报道这种化合物对蠕虫有毒。为了测试这些抗寄生虫化合物的效力和scmR缺失突变体过量产生它的能力，研究生Dainan Mao在琼脂平板上共培养活蠕虫和scmR突变体。该研究的主要作者毛泽东对释放的化合物的水平和效力感到惊讶，在暴露后30分钟内杀死了蠕虫。“这些蠕虫的死亡速度几乎快于我挑选和计算它们，”她说。

该团队不仅发现了沉默生物合成基因簇的全球调节因子，还揭示了它与之相互作用的途径。他们发现调节器的抑制能力是由群体感应激活的，这是以前从未见过的。这意味着存在的细胞越多，基因簇就越沉默。

研究人员发现证据表明调节器还参与了其他群体感应过程，包括毒力和生物膜形成。虽然需要进一步调查，但Seyedsayamdost说，在Burkholderia广泛存在的调节因子可能是人类病原体中一个有希望的目标，它可以消除它们开启毒力通路的能力。

为了扩展他们的发现，该团队建议开发一个筛选，以检测对细菌制造天然产物的能力具有全局影响的其他调节剂，并且可以通过遗传方法消除以释放感兴趣的分子。“敲出这些抑制器可能是未来真正有吸引力的策略，”他说。

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