科学家发现一种微蛋白可以帮助细胞选择修复基因和避免癌症的最佳途径

是快速完成一项任务然后犯错，还是缓慢而完美地完成它?在决定如何修复DNA断裂时，细胞面临着两种主要修复途径的相同选择。这个决定很重要，因为错误的选择可能导致更多的DNA损伤并导致癌症。

索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们发现，一种名为CYREN的微小蛋白质可以帮助细胞在正确的时间选择正确的路径，这解开了DNA修复的一个长期谜团，并为研究人员提供了一种强大的工具，可以指导更好的癌症治疗。该作品将于2017年9月20日在《自然》杂志上发表。

索尔克分子和细胞生物学实验室教授、这篇新论文的资深作者简•卡尔塞德(Jan Karlseder)表示:“阐明DNA修复途径，对于理解它们有时是如何产生毒性至关重要。”“我们发现CYREN的功能不仅增加了我们的知识，还为我们提供了一种潜在的抗癌新工具。”

双链断裂是发生在DNA上的最严重的损伤，它可以通过两种途径中的一种进行修复:一种是称为NHEJ(非同源端连接)的快速但易出错的过程，另一种是称为HR(同源重组)的较慢且无差错的过程。更快的途径有效地使断裂的链重新断裂，但是在多次断裂的情况下，它会将错误的两端连接在一起，使细胞的情况变得更糟。较慢的途径是没有错误的，因为它依赖于一个未受损的DNA序列来指导修复，但这意味着它只能在细胞复制其遗传信息以进行分裂之后才能运作。考虑到这一点，快速通道在DNA复制之前就已经完全发挥作用，尽管它的机制是如此高效和多产，以至于科学家们想知道，为什么它在复制之后也没有在竞争中胜过更慢、更精确的通道。长期以来，科学家们一直怀疑，在这些情况下，一定是有什么东西阻碍了更快的选择。

这项新研究揭示了一种叫做CYREN的微蛋白，当DNA副本可以用于较慢的路径时，这种蛋白会抑制较快的路径。赛伦是索尔克的另一名科学家艾伦·萨格特利安(Alan Saghatelian)在2015年的一项研究中发现的。这项研究的目的是识别被称为“短orf编码肽”(short ORF-encoded peptide，简称SEPs)的小蛋白。

“在我们早期的研究中，我们发现了许多这样的肽，但直到卡尔塞德实验室参与进来，我们才真正知道其中是否有重要的肽，”Saghatelian说，他是克莱顿基金会肽生物学实验室的教授，也是这篇论文的合著者之一。“多亏了这项令人印象深刻的新工作，我们现在知道，在我们发现的数百种分子中，有一些确实很重要。”

Saghatelian的研究表明，CYREN与一种名为Ku的蛋白质，也就是快速通道的主开关相互作用。为了确定这种相互作用的确切性质，卡尔塞德的团队研究了基因组中修复正常情况下受到抑制的区域，以防止危险的融合:染色体的末端，即端粒。研究人员可以通过人工干扰端粒来激活快速通道，使其成为检测赛伦效应的模型系统。

端粒提供了一个很好的研究工具，因为它们确实需要抑制修复，但有一些方法可以激活修复机制，这样你就可以以一种非常可控的方式研究它。索尔克的研究小组这样做了，发现有了赛伦的存在，细胞复制DNA后就不会发生修复，这表明它确实关闭了主开关Ku。在没有CYREN的情况下，Ku的快速通路在DNA复制前和复制后都是活跃的。

因为端粒实验并没有告诉研究小组很多关于快通路和慢通路之间竞争的信息，Arnoult接下来使用分子工具比较了有CYREN和没有CYREN的活细胞的修复情况。她将名为CRISPR的DNA剪刀与修复引发荧光蛋白的基因结合起来，这样她就可以以特定的方式切割DNA，并从随后产生的颜色中看出修复的是哪条路径。她还分析了所有发生的蛋白质相互作用。

这些实验表明，CYREN直接附着在Ku上抑制快速通路，这既取决于时间(DNA复制前或复制后)，也取决于DNA断裂的类型(例如，是平滑的还是锯齿状的)。它的活动甚至可以调整快修复和慢修复的比例。

“我们的研究表明，CYREN是dna修复通路选择的一个重要调节者，”Karlseder说，他是Salk的Donald和Darlene Shiley主席。“这项研究还指出了一种令人兴奋的可能性，即可能会在癌细胞中引入DNA损伤，并利用聚氰胺阻止癌细胞进行修复。”

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