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双面分子在DNA链之间滑动

2019-01-21 18:14:11 • 来源：

以双面神的名字命名，新开发的Janus核酸识别元件通过同时接触两条链，以双链DNA或RNA为目标。当在合成结构单链蛋白核酸(PNA)中串在一起时，Janus元素可以以序列特异性的方式与自然目标结合。更重要的是，Janus元件，像Janus自己一样，在同一时间回顾和展望最近PNA的一系列改进，并展望基因编辑和基因表达调控的新开放可能性。

双面分子在DNA链之间滑动

Janus元素是由卡内基梅隆大学化学教授Danith Ly博士领导的一个国际科学家团队开发的。在此之前，Ly博士领导了gamma PNAs的开发工作，它在侧链上包含了一个聚乙二醇基团。这一创新使得gamma PNA具有水溶性和生物相容性，这意味着它不会以非特异性的方式与蛋白质和其他生物分子结合。

此外，聚乙二醇基团的特殊立体化学将PNA预先组织成一个右手螺旋基，使其更容易与DNA结合。因此，可以编程使伽玛- PNAs与致病的遗传物质(DNA或RNA)结合，使其能够搜索有害的序列并与之结合，以防止基因发生故障。

在新的研究中，由Dr. Ly领导的团队将伽玛PNA推进到一个新的细化阶段，即Janus伽玛PNA，其中包含了双面孔识别的Janus元素。双面孔识别的概念最初是由诺贝尔奖得主Jean-Marie Lehn博士在20多年前提出的，他在超分子化学领域的研究工作广为人知，此后该领域的其他研究人员也对此进行了阐述。

这项研究的进展受到两个障碍的阻碍。首先，研究人员只能制造少量的Janus碱基，而这些碱基在形状和大小上差异很大。这些局限性意味着不同的Janus碱基只能识别同一组碱基对的重复序列，不能像构建块一样一起用于识别DNA或RNA中更复杂的序列。其次，为规范碱基对合成Janus碱基比较困难。Janus碱基两边的互补性使得分子杂交并结合在一起，阻止它们结合到DNA和RNA中。

李博士的团队已经克服了这些障碍，他们在最近发表在《通讯化学》(Communications Chemistry)杂志上的一篇文章(“双螺旋DNA的形状选择性双脸识别”)中发表了他们的发现。

“我们已经证明，含有一组选定的Janus碱基的gamma PNA可以被开发出来，并且可以在不进行自杂交的情况下杂交到DNA双螺旋的两条链上，”Ly博士及其同事指出。总的来说，双脸识别模式是通用的，不仅适用于双螺旋DNA，也适用于RNA。由于它们的紧密结合，短得多的探针有可能用于靶向RNA的二级和三级结构。

Ly博士和他的同事们创造了16种双面核酸识别元件，以与遗传密码中可能存在的每一种核基组合(标准和非标准)相结合。Janus gamma PNAs可用于识别碱基对的任何组合，也可用于检测和结合复杂的遗传序列。

作为Ly博士团队的博士后，Shivaji Thadke设计了一种新的溶液和固相合成方法来开发Janus伽马PNAs。他还在伽马PNA的主干中运用了螺旋预组织固有的一种技巧，以防止自互补的Janus碱基彼此杂交。

这些新的Janus伽马PNAs具有极高的结合能，是第一个能够在生理相关的离子强度和温度下侵入标准碱基对DNA或RNA双螺旋结构的分子。

当双链DNA和RNA分子“呼吸”时，碱基对之间的键会打开几分之一秒。当这种情况发生时，Janus PNA将自己插入分离的链之间。如果碱基对不匹配，Janus PNA就会从DNA分子中喷射出来。但是如果它们匹配，Janus PNA就会和分子的两条链结合。

Janus伽马PNAs具有广泛的生物学和生物医学用途。它们可以被设计为靶向基因组DNA进行基因编辑和转录调控。它们也可以被设计成与RNA的二级和三级结构结合，这是传统的反义试剂和小分子配体所不能做到的。例如,Janus伽马PNAs程序绑定到RNA-repeated扩张,这可能导致新的治疗一些神经肌肉和神经退行性疾病,包括肌强直性营养不良1型和亨廷顿氏舞蹈症,或非编码RNA,包括病原体的核糖体和端粒酶RNA,应对基因和传染病。

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