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新的研究为控制免疫系统中异常的钙信号打开了大门

2019-01-22 18:22:27 • 来源：

La Jolla免疫学研究所(LJI)的科学家们报告了关于钙敏感蛋白STIM1如何发出信号，表明是时候启动钙的恢复，然后将该信息传递给钙通道ORAI的额外工作。研究小组说，这项研究为在免疫系统中操纵异常钙信号的新方法奠定了基础，特别是在自身免疫或炎症疾病的情况下。

新的研究为控制免疫系统中异常的钙信号打开了大门

“我们十年前就知道，当ER钙水平下降时，STIM1蛋白会向质膜移动，打开ORAI通道，”信号和基因表达司的Patrick Hogan博士说。“我们最近的工作显示了STIM机制是如何在分子水平上起作用的。了解这些机制是至关重要的，因为钙对免疫反应非常重要。

研究者的目前的工作(“钙传感STIM1 ER-luminal域”)出现在自然通讯虽然较早的研究(“卷曲螺旋形成传达STIM1信号从ER腔到细胞质”),发表在细胞报告,揭示出STIM1蛋白质拉长,开关从静止到激活状态,当钙储备下降。

STIM1是一种跨膜蛋白，跨越ER壁:一端在储备体内戳出一个钙敏感的试样尾部;在钙离子充足的静止状态下，另一只手臂从内质网伸出，但仍紧贴内质网壁，与点缀细胞膜的处于休眠状态的ORA1通道失去联系。

该小组通过构建和测试培养细胞中基因修饰的STIM1蛋白的行为，来定义当钙水平下降时会发生什么。分析表明，来自传感器尾部的钙损失导致STIM1蛋白对的跨膜区域在内质网内壁内聚集，促使外臂向细胞膜延伸。这种形状的改变使STIM1足够靠近ORAI通道，使其伸出并打开，从而使钙回流到细胞中。

“第一篇论文展示了STIM1如何通过结构变化与质膜中的通道蛋白进行沟通，”霍根博士说。“我们最新的论文将这一过程往回追溯了一步，揭示了内质网内的钙流失是如何引发这一变化的。”

简单地说，最近的一篇论文关注的是STIM1测钙试纸的工作原理。之前，蛋白质化学家发现ER中的钙与STIM1尾巴上的一个结构基序“EF-hand”结合，并提出当手是空的时候，STIM1激活ORAI。博士Aparna Gudlur是霍根博士实验室的讲师，也是这篇新论文的第一作者。他解释说，事情并没有那么简单。她说:“我们现在报告说，多个钙化不仅与EF-hand结合，还与STIM1 ER区域的其他位点结合，这些位点相互依赖。”“这修正了STIM1如何被激活的概念。”

不仅如此，据霍根博士说，当时流行的观点是，钙离子的离解会导致ER中STIM1的dipstick样区域急剧展开，呈现出一种混乱的结构，这种混乱被认为是ORAI激活所必需的。他说:“我们现在发现，当ER区域的钙离子浓度较低时，这个区域就不会展开，而是形成一种新颖而稳定的结构，有利于与ORAI通道的相互作用。”“这很重要，因为这意味着相互作用可能成为抑制剂的靶点。”

制药公司已经在寻求开发阻断ORAI钙通道的药物，以阻止自身免疫性疾病或急性胰腺炎等炎症条件下的钙依赖性免疫反应。一些阻断orai的药物目前处于I期和II期临床试验中，到目前为止似乎无毒。但是他们的治疗潜力仍然未知。

Gudlur博士推测，直接开发ORAI/STIM1阻滞剂作为治疗手段可能只是第一步，因为这两种蛋白质对许多细胞类型都是常见的。她说:“将ORAI通道作为一种仅在某些细胞中阻断过量钙信号的方法可能需要更大的特异性。”“我们的工作是识别能够调节ORAI/STIM1活性的细胞特异性因子的第一步。一旦我们找到它们，就需要针对这些因素进行药物筛选。

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