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分子伙伴如何形成蛋白质机械的动态支架

2019-02-25 09:57:13 • 来源：

圣犹达儿童研究医院的科学家已经绘制了关于分子伙伴如何调节蛋白质制造工厂组装的关键细节，称为核糖体。发表在“ 自然通讯 ”杂志上的研究结果为核糖体组装的难题添加了一个部分。该结果还可能提示通向新的抗癌药物的途径，这些药物的目标是过度活跃的蛋白质生产机器，有助于促进增殖。该研究为理解肌萎缩侧索硬化症(ALS)或Lou Gehrig病的毒性分子机制奠定了基础。

分子伙伴如何形成蛋白质机械的动态支架

Richard Jriwacki博士是St. Jude结构生物学系的成员，领导了这项研究。

核糖体组装在细胞核的细胞核内。核仁缺乏膜，使其与大多数其他细胞结构不同。核仁是通过一种称为液 - 液相分离的过程组织起来的，这种过程就像熔岩灯中的彩色起伏的斑点一样，动态地形成，移动和融合。

在之前的研究中，Kriwacki及其同事发现一种叫做核磷蛋白的蛋白质有助于组织核仁并调节核糖体结构。然而，一个核心的谜团是核磷蛋白如何与称为SURF6的基本分子伴侣相互作用，以便在组装核糖体时适应核仁的结构。

“我们知道SURF6是一个必不可少的基因，如果你删除它，那么细胞会死亡;但它的功能作用却不被理解，”该论文的一位作者，Kriwacki的科学家Diana Mitrea博士说道。实验室。“我们知道SURF6与核磷蛋白相互作用。但在本文中，我们更深入，展示了SURF6如何调节支撑细胞核组成部分的支架结构。”

研究人员创造了含有核磷的液滴，模仿了核仁的物理特性。他们发现，在更具流动性的状态下 - 正如核磷蛋白促进核糖体的组装 - 蛋白质与自身结合。然而，当核糖体组装其亚基时，SURF6与核磷蛋白分子上的空位点结合，这有助于维持支架结构。

Kriwacki说：“本文提供了有关SURF6如何在脚手架方面消除松弛的见解​​。” “SURF6在细胞中高度丰富，并且在核仁中高度富集。我们认为它在维持核仁中的支架方面起着缓冲作用。

“我们是第一批实时和定量地研究液滴组成动态的人之一，”他补充道。“能够简单地将荧光标记的SURF6添加到围绕预先建立的核磷蛋白液滴的溶液中然后随着时间的推移观察SURF6进入那些液滴，这是非常有趣的，因此实际上从液滴中排出了一些核磷蛋白。这个过程基本上是重新连接的。液滴内相分离的分子间相互作用。“

Mitrea表示，基本研究结果表明了潜在的癌症治疗策略，因为癌细胞具有更大和更多的核仁，为促进癌细胞快速生长所需的蛋白质合成产生更多的核糖体。这种癌细胞可以抵抗生物应激信号，这些信号会导致它们使用称为细胞凋亡的过程自杀。

“一个想法就是让核仁成为药物的目标，”她说。“例如，靶向核磷蛋白和SURF6之间的相互作用可以使核仁对应激信号更敏感，并克服癌细胞对细胞凋亡的抵抗力。”

对nucleophosmin和SURF6的见解也将为研究ALS的病理学提供信息。

Kriwacki正在与St. Jude细胞与分子生物学系主任J. Paul Taylor，医学博士，博士一起工作，他已经发现异常的毒性分子在核仁中积聚并与ALS有关。Kriwacki和他的同事正在努力了解这些异常分子如何影响核蛋白在核仁中的功能。

Kriwacki及其同事正在开发更复杂的实验室模型，不仅模仿核磷蛋白和SURF6的相互作用，而且还模拟核糖体与其组分的组装。研究人员将探索控制核糖体组装的细胞核中的细胞信号传导机制，并将扩展其研究以探索活细胞内的过程。

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