小鼠通过精子的表观遗传变化继承癌症易感性

耶鲁大学遗传学家luma Lesch正在进行表观遗传学和发育研究，当时她的受试者开始莫名其妙地死亡。一年前，她培育了老鼠，研究父亲精子中的表观遗传改变是如何影响他们的，但之前没有注意到任何异常。起初，她无法相信。“我一直向不同的人展示这些数据，有点要求他们指出实验的错误，”她说。

她仅在父亲的精子中敲除了基因Kdm6a，也称为Utx。该基因编码一种酶，可去除组蛋白中的甲基 - 表观遗传标记，可激活或灭活部分DNA。

该酶被认为在发育中起重要作用。它也恰好位于X染色体上，这意味着如果她在小鼠的精子中使其失活，它们的雄性后代将不会遗传基因突变，因为它们唯一的X染色体将来自它们的母亲。

“所以我的想法是，在父亲的种系中失去Utx可能会引起一些表观遗传变化，”Lesch告诉The Scientist。“然后，如果我们在后代看到一个表型，我们可以推断出这种表型是基于表观遗传学上的遗传而不是基因遗传。”

Lesch和她的团队敲除了小鼠精子中的基因，这导致精子中组蛋白的甲基化水平异常高。该团队将这些小鼠与具有正常拷贝的Kdm6a的雌性一起培育。由于雄性后代不会遗传异常基因，研究小组认为任何发育异常都可归因于父亲精子的高甲基化。

后代与他们的父亲分享了200多个独特的表观遗传标记，但是，尽管有这些变化，老鼠似乎都正常发育。直到一年后，他们开始死亡的时间早于没有基因操纵的父亲的老鼠。

一旦她对这些动物进行了分析，她发现这些小鼠的肿瘤数量与其野生型对应物相比异常多。

然后这个故事开始变得有意义了。Kdm6a编码的酶，赖氨酸特异性脱甲基酶6A，不仅参与调节控制发育的基因，还作为肿瘤抑制因子起作用。小鼠死后，研究小组注意到敲除小鼠的后代有更多的肿瘤，并且比野生型小鼠更早发育。这种效应在第二代小鼠中更为明显，似乎可以通过恢复父亲精子中基因的表达来逆转。

接下来，研究小组分析了后代基因组上表观遗传标记的位置，发现它们的分布方式表明精子中Kdm6a的缺失使得基因组的某些部分对表观遗传变化更敏感。然后他们表明，最常见的改变区域是在肿瘤发生中起作用的基因的家园。

“他们进一步强化了人们越来越多的观点，即男性不仅仅为他们的后代提供游泳半基因组，”马萨诸塞大学的表观遗传学家Oliver Rando没有参与这项研究，他在电子邮件中告诉The Scientist，“提供一个非常好控制的系统，以进一步调查可能发生这种情况的机制。“

在未来的研究中，Lesch和她的团队希望澄清分子变化导致癌症风险增加的机制。

“下一代癌症发病率上升非常有说服力，”兰多说。“精子报告的分子变化不太令人信服，在我看来，目前还不清楚该系统是如何工作的，但我对代际表型毫无疑问，这非常令人兴奋，为未来的研究奠定了基础。”

该研究提出了另一个重要观点，加州大学圣克鲁兹分校研究表观遗传学的研究生Kiyomi Kaneshiro说，他没有参与这项研究。一些癌症药物针对表观遗传调节因子，当医生用它们治疗患者时，“我们也将它们的生殖细胞暴露于这些药物，我们对这些可能影响可能从这些配子发育的后代的理解是非常有限的。”该研究“提出重要的是我们理解这个过程。“

这项于4月9日在eLife上发表的研究表明，可以改变癌症易感性和死亡率的表观遗传变化可能会传承下去。

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