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化学抗性的动量可能会被癌症的缺点所利用

2019-05-05 09:09:44 • 来源：

如果可以从武术中借鉴一些想法，那么对抗癌症的斗争可能会更成功。例如，柔道和柔术显示了攻击者的动力如何被重定向，使攻击者失去平衡，甚至让攻击者翻滚到地面。

化学抗性的动量可能会被癌症的缺点所利用

癌症本身具有移动和对抗能力。其最受欢迎的对策之一是对抗癌药物的获得性抵抗。虽然获得性耐药通常对癌症有利，但它也可能对癌症不利。根据Babraham研究所和阿斯利康的研究人员的说法，至少可以使用一种癌症抑制剂来破坏癌症的平衡，这样一些癌细胞就会失去抵抗力，而其他癌症细胞会过度抵抗，从而激活导致细胞停滞的衰老途径。生长。

5月2日科学家的工作详情发表在Nature Communications杂志上，题目为“MEK1 / 2抑制剂戒断逆转由BRAFV600E扩增驱动的获得性抵抗，而KRASG13D扩增促进EMT化疗抗性。”正如标题所示，癌症移动可能比其他人更容易利用。

这项新工作有益于研究RAS-BRAF-MEK-ERK细胞信号通路。由三种在线性级联中起作用的酶组成，该途径导致ERK的活化以促进细胞分裂。许多癌症，包括大多数黑色素瘤和一些结肠癌，都是由于BRAF激酶的突变而产生的，这导致了无提示的生长信号和不适当的细胞分裂。

在Babraham研究所，小组组长Simon Cook及其团队是RAS-BRAF-MEK-ERK细胞信号通路的专家。通过与阿斯利康(AstraZeneca)合作者的长期合作关系，库克及其同事早期获得了正在接受临床试验的MEK抑制剂药物，以研究对该药物的耐药性如何发展。

“当用RAS-ERK信号传导抑制剂如MEK或RAF抑制剂治疗时，肿瘤细胞已显示出显着的适应性。即使在这些抑制剂有效的情况下，肿瘤细胞也会随之适应并获得对这些药物及其作用机制的抵抗力，“阿斯利康的首席研究员保罗史密斯说。“与Simon Cook及其在Babraham研究所的团队合作，使我们能够运用他们在细胞信号传导方面的专业知识，更好地了解获得性耐药的机制，令人兴奋的是，这导致了可能改变MEK和其他RAS-ERK途径抑制剂的结果。 ，可用于治疗癌症。“

Simon Cook和他的团队使用AstraZeneca开发的MEK抑制剂selumetinib(AZD6244 / ARRY-142886)来研究抗药性的产生方式。在数周内将人癌细胞系暴露于selumetinib后，通过称为基因扩增的过程产生抗性细胞，其中细胞繁殖其成瘾致癌基因(突变的BRAF基因)的拷贝。这种BRAF的扩增通过压倒药物的存在来维持生长信号，通过阻止这种途径的方式，就像潮汐冲击可以压倒洪水防御一样。

研究人员发现，如果他们停止用药物治疗selumetinib耐药细胞，它们对它的抵抗力就会迅速丧失，使肿瘤细胞恢复到完全药物敏感性(在没有selumetinib的情况下生长5-10周，取决于细胞类型)。

研究人员很有兴趣找出原因，因为这可能告诉我们关于如何控制细胞生长的重要事项，并可能与新的抗癌药物给予患者的方式有关。

他们发现BRAF基因扩增成为无药物环境中细胞的障碍，因为细胞被锁定在异常高的ERK激活中。由于高ERK活性，细胞衰老途径被激活并且细胞进入细胞生长的永久停滞。仅显示适度水平的BRAF和ERK活性的细胞在该细胞库中存活并且可以分裂但重新获得药物敏感性，因此可以通过第二波药物消除。

“我们知道细胞需要在非常特定的范围内维持激活的ERK水平，”库克解释说。“而不是促进更多的增长，过多的ERK实际上会阻止细胞生长。”

“在存在抑制剂药物的情况下，抗性机制可维持细胞的ERK水平和细胞生长，”Simon Cook小组成员Mathew Sale的首席研究员继续说道。“然而，一旦抑制剂药物消失，设计维持ERK信号传导的机制实际上将水平推入'过高'区域 - 细胞不再分裂，并且经常进入持续生长抑制阶段，有时甚至死亡。”

至少在细胞培养中，这是一种机制，其中抗癌药物的撤出可用于消除抗性细胞，从群体中清除它们。

先前在实验室小鼠中进行的一项研究表明，类似药物的间歇给药可能会引起更长时间的肿瘤生长抑制，但这种作用背后的机制尚不清楚。这项新研究明确将ERK“甜蜜点”定义为可逆性的决定因素，表明在涉及BRAF突变的癌症的情况下，未来的临床试验应考虑间歇给药方案以预防耐药性的发展。

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