基因组学研究揭示了五种与前列腺癌治疗耐药性相关的基因

一项新的基因组学研究发现，如果患有视网膜母细胞瘤1(RB1)基因突变，男性患前列腺癌的可能性是前列腺癌的三倍。研究人员还发现，具有突变的男性复发的可能性是没有突变的男性的7倍。该研究于2019年5月发表在美利坚合众国国家科学院院刊(PNAS)上，是同类研究中规模最大的一项研究。

这项研究“确实得到了前列腺癌的发动机罩，以了解驱动肿瘤生长的”引擎“并探索各种基因如何影响疾病及其对治疗的反应”该研究的作者之一Johann de Bono教授说。。

“我们确定了一种特殊的基因突变，似乎表明肿瘤会非常具有攻击性，并且受影响的男性需要我们现有的最强化治疗。”

“我们的研究还可以开辟前列腺癌治疗的各种新方法，并提供一些有趣的建议，即一些患者可以与现有的乳腺癌药物一起从免疫疗法中受益，”de Bono解释说。

'RB1与结果不佳有最强关联'

视网膜母细胞瘤基因，也称为RB1基因，负责制造称为视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)的蛋白质。视网膜母细胞瘤蛋白是肿瘤抑制因子，这意味着它调节细胞生长并抑制细胞分裂过快或过于频繁的能力。

其他功能pRB包括与其他蛋白质相互作用以影响细胞的存活，以及细胞凋亡(有组织的细胞死亡)和分化(从干细胞成熟到体内成熟的功能细胞的过程)。

许多癌症与RB1基因的遗传变化(突变)有关。视网膜母细胞瘤是一种常见于儿童早期，膀胱癌，肺癌以及某些情况下皮肤和骨癌中的罕见类型的眼癌，它们只是与RB1基因突变相关的一些疾病。

关于前列腺癌，新的研究表明：

转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的基因组景观已经明确定义，但基因组发现与患者临床结果的关联[...]仍然知之甚少。

在我们研究的所有分子因子中，RB1的变化与结果不良有关。“

该研究使用了429名接受过活检的患者。对于一些具有多个活组织检查的患者，444个前列腺，淋巴结，骨，肝和肺活组织检查样品用于全外显子组测序。332个肿瘤也用于RNA测序。

全外显子组测序和RNA测序是两个过程，分别用于检测DNA中的遗传变异和RNA的量(一种携带DNA指令以控制蛋白质产生的酸)。

发现ERG，ETV1，TP53，PTEN和RB1是晚期前列腺癌病例中“最常改变”的基因。

然而，BRCA1，BRCA2和ATM基因的变化与患者需要进行雄激素受体信号传导抑制剂(ARSI)治疗或其总体存活的时间变化无关。

发现SPOP基因突变与需要ARSI治疗较长时间的患者有关，但未发现存活益处。

雄激素受体基因AR和TP53基因的变化与较短的ARSI治疗时间相关，但同样与总体存活率无关。

一些突变是'共同发生或相互排斥'

在ETS家族的基因变化和ERG，SPOP或FOXA1的变化之间发现了相互排他性，“这代表了前列腺癌的不同基因组子集。”基因CDK12，CDK4和CCND1的共同发生变化也与可能相关对肿瘤的免疫活性。

我们还证实了TP53和RB1的改变之间的共存，已知这种改变在神经内分泌癌中高频率发生，并且在前列腺癌模型中具有侵袭性行为。

这项研究的发现表明，用于某些乳腺癌治疗的CDK4 / 6抑制剂的临床试验，当与免疫疗法联合使用时，可能对前列腺癌有效。

该研究得出结论，特别是RB1是与最贫穷的临床结果相关的分子因子，并强调需要对由视网膜母细胞瘤蛋白丢失引起的治疗抗性进行更多的研究，并进入可以针对这一目标的新疗法。

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