虽然哺乳动物大脑中有数百个环状RNA(circRNAs)，但一个大问题仍然没有答案：它们实际上有什么用处?在本期“科学”杂志中，Nikolaus Rajewsky及其团队在柏林医学系统生物学研究所(BIMSB)的Helmholtz协会(MDC)MaxDelbrück分子医学中心，以及MDC和Charité的其他合作者，目前的数据 - 首次将环状RNA与脑功能联系起来。

RNA远远超过DNA与其编码的蛋白质之间的世俗信使。实际上，存在几种不同种类的非编码RNA分子。它们可以是长的非编码RNA(lncRNA)或短的调节RNA(miR);它们可以干扰蛋白质生成(siRNAs)或帮助实现蛋白质生成(tRNAs)。在过去的20年里，科学家们已经发现了大约24种RNA变种，它们在分子微观世界中形成了错综复杂的网络。其中最神秘的是circRNAs，一种不同寻常的RNA类，其头部与尾巴相连，形成共价闭合环。几十年来，这些结构被认为是一种罕见的外来RNA种类。事实上，情况正好相反。目前的RNA测序分析表明，它们是一大类RNA，在脑组织中高表达。

在线虫，小鼠和人类中存在数千种环状RNA

2013年，两篇开创性研究表明环状RNAs出现在Nature杂志上，其中一篇由Nikolaus Rajewsky及其团队撰写。有趣的是，大多数环状RNA非常稳定，在细胞质中漂浮数小时甚至数天。系统生物学家提出 - 至少有时 - circRNA服务于基因调控。Cdr1as是一个大的单链RNA环，周围有1500个核苷酸，可能作为microRNA的“海绵”。例如，它为称为miR-7的microRNA提供了70多个结合位点。微小RNA是短RNA分子，其通常与信使RNA中的互补序列结合，从而控制细胞产生的特定蛋白质的量。

此外，Rajewsky和他的合作者挖掘数据库并在线虫，小鼠和人类中发现了数千种不同的circRNA。其中大多数在进化过程中都是高度保守的。“我们已经找到了一个未开发的RNA的平行宇宙，”拉杰夫斯基说。“自出版以来，该领域已爆发;已开展了数百项新研究。”

了解一个主要存在于兴奋性神经元中的圆圈

对于Science的当前论文，系统生物学家与MDC的Carmen Birchmeier实验室合作重新考虑Cdr1as。“这个特殊的圆圈可以在兴奋性神经元中找到，但不能在神经胶质细胞中找到，”Monika Piwecka说，他是该论文的第一批作者之一，也是大多数实验的协调人。“在小鼠和人类的脑组织中，有两种称为miR-7和miR-671的microRNA与它结合。”在下一步中，Rajewsky及其合作者使用基因组编辑技术CRISPR / Cas9选择性地删除了小鼠中的circRNA Cdr1as。在这些动物中，四个研究的大脑区域中大多数microRNA的表达保持不受干扰。然而，miR-7被下调并且miR-671被上调。这些变化是转录后的，

“这表明Cdr1通常通过将它们分开来稳定或运输神经元中的miR-7，而miR-167可能用于调节这种特定环状RNA的水平，”Rajewsky说。如果microRNA漂浮在细胞质中而不会在任何地方结合，它就会被分解为废物。圆圈会阻止它，并将它带到像突触这样的新地方。他补充说：“也许我们应该考虑将Cdr1作为'海绵'而不是'船'。它可以防止乘客溺水，也可以进入新的港口。“

microRNA浓度的变化对神经细胞产生的mRNA和蛋白质有显着影响，特别是对于一个名为“立即早期基因”的组。当刺激物呈现给神经元时，它们是第一波反应的一部分。同样受影响的是信使RNA，其编码参与维持动物睡眠 - 觉醒周期的蛋白质。

Cdr1as调节突触反应

使用单细胞电生理学，Charité研究员Christian Rosenmund观察到突触处的自发囊泡释放发生率是常常的两倍。对两个连续刺激的突触反应也被改变。在MDC进行的其他行为分析反映了这些发现。即使老鼠在许多方面表现正常，他们也无法调低对外部信号(如噪音)的反应。在患有精神分裂症或其他精神疾病的患者中已经注意到类似的前脉冲抑制中断。

这是一种日常体验，我们依赖于这种过滤功能：当一声巨响突然扰乱图书馆的安静氛围时，你无法避免被惊吓。然而，同样的爆炸在建筑工地旁边似乎不那么具有威胁性。在这种情况下，大脑有机会处理先前的噪音并过滤掉不必要的信息。因此，惊吓反射被抑制(预脉冲抑制)。这种基本的大脑功能允许健康的动物和人们暂时适应强烈的刺激并避免信息过载，现在已经与Cdr1as相关联。

“从功能上来说，我们的数据表明Cdr1as及其与microRNA的直接相互作用对感觉运动门控和突触传递很重要，”Nikolaus Rajewsky说。“更一般地说，由于大脑是具有异常高且多样化的环状RNA表达的器官，我们相信我们的数据表明这些圈子存在先前未知的生物功能层。”